Это интересно
- ОКД
- ЗКС
- ИПО
- КНПВ
- Мондиоринг
- Большой ринг
- Французский ринг
- Аджилити
- Фризби
Опрос
Полезные ссылки
РКФ
Все о дрессировке собак
Стрижка собак в Коломне
Поиск по сайту
Похожие статьи. Журнал фармакодинамика и фармакокинетика
2017 г., №3 - Журнал Фармакокинетика и Фармакодинамика
Галочкин В.А.
Абаимов Д.А.
Абдрахманов М.Ж.
Абдрашитов Р.Х
Авдюнина Н.И
Алексеева С.В
Алтынбеков К.С
Алтынбеков С.А.
Аль-Шехадат Р.И.
Андреева О.В.
Антипов П.И
Антипова Т.А
Антонюк В.А.
Байкова В.Н
Балабаньян В.Ю.
Баранов И.И.
Барсегян С.С
Бастрыгин Д.В.
Батурин Владимир Александрович
Безуглая Наталья Петровна
Белолипецкая Вера Геннадиевна
Белоусов Дмитрий Юрьевич
Белоусов Юрий Борисович
Бердимуратова Г.Д.
Бердникова Надежда Георгиевна
Бертран И.
Блейзак Н.
Блынская Е.В.
Богачёва Т.Е.
Богомолова Н.С.
Бойко С.C.
Боков Р.О.
Бондарева Ирина Борисовна
Бочков П.О
Будач Я.М.
Бушманова А.В
Быков А.Т.
Вальдман Е.А.
ван Лент-Эверс Николетт А.И.М.
Василенко Г.Ф.
Васильева Е.В
Вдовина К.А.
Виглинская А.О
Винкс Александр А.
Вититнова М.Б
Волков А.Ю
Волков Н.И.
Воронина Т.А
Воронина Татьяна Александровна
Гайдуков И.О
Гайдуков И.О
Галамбрун К.
Ганьшина Т.С
Гарибова Т.Л
Гацанога М.В.
Гельперина С.Э.
Герасимов В.Б.
Герасимова К.В
Гилельс А.В.
Гильдеева Г.Н
Глезер Мария Генриховна
Гнеушев Е.Т.
Гоголева И.В
Годован Владлена Владимировна
Головенко Н.Я
Головня Е.Г
Горбунов А.А
Горшкова Е.В.
Горшкова Ю.В.
Горьков В.А.
Грибакина О.Г
Григоркевич О.С
Гридина Т.Л
Гришина Т.Р.
Громова О.А
Громова О.А.
Гудашева Т.А
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гуляев А.Е.
Гуревич Константин Георгиевич
Гусев В.П.
Гюс П. Вильям
Давыдова И.А.
Даи К.
Демарина С.М
Демидов В.И.
Дёмин Александр
Денисова О.И.
Джеллифф Роджер
Джолдыгулов Г.А.
Джурко Ю.А.
Дзампаев А.З
Дралова О.В.
Дрожжин А.П.
Дуйсебеков М.М.
Дурнев А.Д.
Дутов А.А
Дутов А.А.
Духовлинов И.В.
Егоренков Е.А.
Егорова Е.Ю.
Ельцова Е.А
Еремина Н.В
Ермолина А.В
Еслямханов А.Б.
Жаноли А.
Жердев Владимир Павлович
Жердев Д.В.
Жидоморов Н.Ю
Жмуренко Л.А
Зайцев Дмитрий
Зверков Ю.Б.
Згода В.Г.
Зиганшина Лилия Евгеньевна
Зинченко В.П
Золотов Н.Н
Зупанец Игорь Альбертович
Зырянов Сергей Кенсаринович
Иванникова Е.В.
Иванов Роман
Иванова Е.А
Ивашкина Н.Ю.
Игнатов А.А
Ионова Е.О
Казей В.И.
Калачёва А.Г
Капица И.Г.
Караваев А.В.
Карамышева Е.И.
Каримова И.М.
Карлина М.В.
Карлицкая А.А.
Кац О.Ю
Ковалёв Г.И
Ковалев Г.И.
Ковалёв Георгий Иванович
Коваленко Л.П
Койфман О.И
Кокшенев И.И.
Колик Л.Г
Колоскова Е.М.
Колыванов Г.Б.
Колясникова К.Н
Кондратенко С.Н.
Кондрахин Е.А.
Константинопольский М.А
Косенков А.М.
Косман В.М.
Котельникова С.О
Кравец Наталья Николаевна
Кравцова Оксана Юрьевна
Кравцова Ольга
Крайнева В.А
Красных Л.М.
Круглов С.В
Крыжановский С.А
Кудинова С.Н.
Кудлай Дмитрий
Кудрин В.С.
Кузнецов К.А.
Кузнецова Н.И.
Кукес Владимир Григорьевич
Кулаков В.И.
Кулешова И.С
Кулмагамбетов Ильяс Райханович
Курилов О.Э.
Кутепова И.С
Ларионов В.Б
Лебедева С.А.
Леонова Марина Васильевна
Летунов В.И.
Лилеева Е.Г
Литвин Александр Алексеевич
Литвинова С.А
Лихошерстов А.М.,
Логвинов И.О,
Логунова И.В.
Лукьянов Сергей
Лукьянова Ю.Л
Магрон П.
Майер П.
Майорова Л.А.
Макаров В.Г.
Макарова М.Н.
Максименко О.О.
Максумова Лола
Мартин П.
Мартьянов В.А.
Матишов Д.Г.
Матьет Рон А.А.
Матюшкина Марина Владимировна
Милкина С.Е.
Мирзоян Рубен Симонович
Мирошкина И.А
Мирошников А.Е.
Мирошниченко Игорь Иванович
Мищенко М.Н
Мокров Г.В
Москалева Н.Е.
Муринов Ю.И.
Надорова А.В
Назаренко О.А.
Насонов Александр Сергеевич
Незнамов Г.Г.
Неймарк А.И
Неймарк Б.А
Непоклонов А.В
Неробкова Л.Н
Неробкова Л.Н
Нечаева Е.Б.
Никитин Д.А
Никитин Д.А.
Никитина Ирина
Николавев С.В
Николаев С.В.
Никонова С.М.
Новицкая Я.Г
Новицкий А.А
Ноздрачев Н.А
Носырева Марина
Обухов Александр
Овчаров М.В
Озеров А.А.
Олагнер Г.
Орлов А.И.
Остренко К.С
Островская Р.У.
Отдел подписки
Павлова Г.В.
Падейская Елена Николаевна
Перфилова В.Н.
Писарев Владимир Викторович
Поварнина П.Ю
Подпружников Юрий Васильевич
Пожарицкая О.Н.
Пономаренко Татьяна Михайловна
Портной Ю.А.
Пронин А.В
Прохоров Д.И.
Процун Г.В.
Птицина С.Н.
Пурмаль А.В.
Пчелинцев М.В.
Пылев А.Л.
Разживина В.А.
Раменская Галина Владиславовна
Раскин С.Ю.
Расташанский В.В.
Ревищин А.В.
Рейхарт Д.В.
Румянцев А.С.
Рыбьянова Лариса Петровна
Рябуха А.Ф.
Сабко Валерий Егорович
Савченко А.Ю.
Савченко Е.А.
Салимов Р.М
Салимов Р.М
Самсонов Михаил
Сарвилина И.В.
Сардарян И.С
Сардарян И.С.
Сариев Абрек Куангалиевич
Сейфулла Рошен Джафарович
Сейфуллина И.И
Секарёва Галина
Семенов В.А.
Сеник Е.А.
Середенин С.Б
Середенин С.Б.
Середенин Сергей Борисович
Серяков В.Н.
Сингин А.С.
Синицина О.А
Скальский С.В.
Скидан И.Н.
Скидан Т.Н.
Скрабелинская Е.И
Скуридина Е.А.
Слышалова Н.Н.
Смирнов В.В.
Смирнов В.В.
Смирнова Л.А.
Смирнова Людмила Борисовна
Смолярчук Е.А
Соколов Андрей Владимирович
Соколова Т.Ф.
Сорокина А.В
Сотникова Н.Ю.
Спасов Александр Алексеевич
Спешилова С.А
Стародубцев Алексей Константинович
Стельмашук Е.В
Степанов Алексей
Степанова Е.С
Столярук В.Н
Сторожаков Геннадий Иванович
Стрижевская А.М
Стырова Е.Ю.
Сулле Г.
Суракова Т.В.
Суханов Я.В.
Сучков Е.А.
Сычёв Дмитрий Александрович
Танкевич М.В
Тарасюк А.В
Телешова Е.C.
Теплое И.Ю
Тисейко Н.И.
Тисейко Нонна Игоревна
Тихонова Ирина
Тищенкова И.Ф.
Томилова И.К.
Топорова Е.А.
Торшин И.Ю
Турчинская К.Г.
Тюренков Иван Николаевич
Уляшова Мария
Федотова Л.Э
Филатова Ю.Б
Фирсов Александр Алексеевич
Фисенко В.П.
Хаитов Муса Рахимович
Хаспеков Л.Г
Хватова Н.В.
Хохлов А.Л.
Цветов В.М.
Цорин И.Б
Чельцов В.В.
Черных И.В.
Чернякова И.В
Чикало Александр Олегович
Чистяков В.В.
Чистяков Виктор Владимирович
Шевченко Р.В.
Шемякина Н.А
Шиков А.Н.
Шилов В.В.
Ширяева М.В.
Шитов Л.Н
Шитова А.М.
Ших Евгения Валерьевна
Щулькин А.В.
Юнусов М.С.
Юрченко Владимир Владимирович
Яичков И.И.
Якушева Е.Н.
Все авторы
www.pharmacokinetica.ru
Введение в фармакокинетику - Журнал Фармакокинетика и Фармакодинамика
Лекарственные средства (ЛС) – синтетические, растительные и др. являются, качественно и количественно измеримыми и определяемыми модификаторами жизненных процессов. Фармакология способна обнаружить и объяснить биологические факторы и процессы, которые иным способом трудно заметить или различить. Среди влияющих на жизненные процессы химических и биохимических соединений в окружающей среде, ЛС обычно индуцируют измеримые события, экспозиция к которым характеризуется ограниченным существованием, в отличие от времени суток или года, температуры, влажности воздуха, шумов и др., действующих на нас непрерывно.
Фармакокинетика (ФК; от греч. «pharmakon» - лекарство и «kinetikos» - относящийся к движению) - наука о процессах, происходящих в живом организме с фармакологически активными веществами. Необходимость выделения ФК в самостоятельную дисциплину следует из определения фармакологии как науки о взаимодействии лекарственных средств (ЛС) с живыми организмами, подразумевающей как действие ЛС на организм (фармакодинамический фактор), так и действие организма на ЛС (фармакокинетический фактор).
Методическая основа ФК - количественный анализ и математическое моделирование кинетики изменения концентраций ЛС в биосредах организма, создание аналитических методов измерения микро- и нанограммовых концентраций ЛС и продуктов их биотрансформации (метаболизма) в сложных многокомпонентных биосредах и выделениях животных и человека. Первые исследования ФК относят к 1919-1924 гг., теоретические разработки – к 1930 г., монографии – к 1949-1963 гг., проблемный обзор на английском языке – к 1961 г., на русском – к 1967 г. В настоящее время публикации по ФК исчисляются десятками тысяч, а по темпам и объемам публикаций ФК опережает все дисциплины, связанные с созданием, испытанием и применением ЛС.
Предмет исследования ФК. Процессы, происходящие с ЛС в организме, делят на категории по степени сложности. Скорость и обратимость взаимодействий молекул ЛС и организма определяются химическими связями, прочность которых убывает в ряду: ковалентные, ионные, ион-дипольные, диполь-дипольные, водородные, гидрофобные, вандер-ваальсовы. Необратимость взаимодействий и цитотоксичность характерны в основном для ковалентных связей.
Из простых взаимодействий молекул ЛС и организма состоят сложные - поступление ЛC в кровь из места введения, распределение по органам и тканям, биотрансформация до активных и/или индифферентных метаболитов и экскреция с выделениями. Их кинетика составляет предмет исследования фундаментального направления ФK, цель которого - выяснение природы взаимодействий ЛС, а задачи – поиск зависимости от свойств ЛС и организма. Достижение цели должно привести к прогнозу картины поведения ЛС в организме. В результате исследований появилась возможность решения прикладных задач, связанных с избирательностью действия, управлением ФК при лечении или экстремальных ситуациях (например, детоксикация), созданием оптимальных по эффективности и безопасности ЛС и лекарственных форм (ЛФ) этих ЛС.
Для обработки и интерпретации данных ФК применяют методы математического моделирования, начиная с выбора структурной схемы моделируемого явления на уровне упрощения реальной системы. В частевых моделях схему «организм/лекарство» рассматривают как совокупность абстрактных частей или камер, между которыми и внутри которых происходят процессы распределения, превращения (метаболизма) и выведения ЛС.
При пропорциональности скоростей этих процессов концентрациям или количествам изучаемого вещества в части, где процесс происходит, кинетика изменения концентраций равна сумме экспонент по числу частей модели, параметры равны предэкспоненциальным множителям, показатели экспонент – количественным характеристикам процессов. Судить о количестве частей или их соответствии реальным системам организма и оценивать параметры отдельных процессов в каждой части по единственной кривой ФК ЛС в образцах крови и выделений сложно и ненадежно, и на смену частевым моделям пришли аналоги, более адекватные целям и задачам исследований ФК.
Для фундаментального направления созданы модели физиологического перфузионного типа, где рассматриваются реальные органы и ткани в их взаимосвязи через артериальное и венозное кровоснабжение.
Параметры модели соответствуют объему органов, скоростям кровотока через них, коэффициентам распределения ЛС между кровью и тканями, а метаболическая и экскреторная активность органов оценивается экспериментально или берется из таблиц. Реализация моделей происходит при компьютерном решении системы множества описывающих ее уравнений материального баланса.
Для оценочных, сравнительных и прогностических задач прикладного направления используются методы теории систем, рассматривающих систему организм-ЛС как целое («черный ящик») и применяющих в интерпретации кинетических данных уравнения материального баланса или теории вероятностей. В начальном варианте предполагается равенство потоков или скоростей поступления и выведения ЛС после однократного приема или инъекции ЛС, а также на фоне длительного введения с постоянной скоростью:
F*D = Cl*AUC; F*D/Т = Сl*Css,
где D – доза ЛС, AUC – площадь под кинетической кривой изменения концентрации ЛС в крови, плазме или сыворотке после однократного введения, Т – интервал между дозами, Сss - равновесная концентрация ЛС в крови и выделениях при длительном введении с постоянной скоростью, Cl – клиренс, а степень биодоступности принимается за единицу или 100%.
Для внесосудистых или энтеральных введений биодоступность ЛС оценивается сравнением площадей под кинетическими кривыми изменениями концентрации, а значения клиренса вычисляются по ранее приведенным уравнениям, поскольку все остальные величины - доза, интервал и другие известны или оцениваются непосредственно по площади под кинетической кривой (степени биодоступности), равновесной концентрации и др.).
Физиологический клиренс (CL — поток, очищение) — количественная характеристика способности организма к выведению ЛС путем метаболизма и/или экскреции с выделениями. Его величина не может быть выше потока крови через выводящие органы, а знание этой величины позволяет прогнозировать индивидуальные дозы и интервалы, обеспечивающие известное терапевтическое значение равновесной концентрации. От соотношения клиренса и объема распределения (Vd) ЛС между кровью и тканями зависит скорость выведения ЛС после однократной дозы или отмены приема ЛС, а также скорость достижения равновесного терапевтического уровня ЛС в крови:
k = Cl/Vd; T1/2 = 0,7 (Vd/Сl),
где k – константа скорости этих процессов, связанная с периодом их полувыведения (Т1/2) соотношением обратной пропорции.
Две эти формулы позволяют оценить объем распределения ЛС между кровью и тканями, а по значению Т1/2 можно вычислить, что за 6*Т1/2 эти процессы пройдут на 99%, то есть практически закончатся.
Вероятностный подход рассматривает ФК-графики как кривые плотности распределения молекул ЛС по времени их пребывания в анализируемой среде и применяет для их анализа метод расчета статистических моментов нулевого (AUC), первого и второго порядков (среднее и дисперсия), на основании которых оценивается среднее время удержания (МRТ — Median Research Time), клиренс (CL — clearance) и объем распределения (Volume of Distribution).
Основные процессы фармакокинетики. Для решения прикладных задач клинической ФК, таких как общая ФК-характеристика новых ЛС и поиск зависимости эффектов от концентрации их активных форм в месте действия, достаточно ограничиться тетрадой процессов: поступления, распределения, биотрансформации (метаболизма) и выведения.
От их эффективности зависит действующая концентрация, определяющая величину эффектов, и эти процессы направленно регулируются выбором путей и режимов введения ЛС. Существуют методические ограничения прижизненной доступности для анализа крови и выделений, что дает возможность оценить только эти процессы. Выделение сложных процессов в качестве «основных» справедливо для прикладных исследований и носит скорее вынужденный, нежели принципиальный характер, поскольку основными являются и межмолекулярные или простые процессы, из которых они состоят.
Фармакокинетические детерминанты эффектов. Известны пять фармакокинетических детерминантов эффекта, значимо определяющих его величину:
1. Концентрации ЛС, влияющих на функции центральной и периферической нервной системы в каждый момент времени после однократного введения однозначно связаны с нейромышечными эффектами. К их числу относятся мышечные релаксанты, аминогликозиды, галлюциногены, психостимуляторы, алкоголь и др. Существование взаимосвязи обусловлено высокой скоростью проявления эффекта путем обратимого взаимодействия с рецепторами и быстрым обменом ЛС между кровью и местом действия, в результате чего лимитирующей стадией биологического действия ЛС становится изменение его концентрации в крови.
2. Максимальное значение действующей концентрации может детерминировать (определять) величину эффекта из-за медленной диссоциации комплекса «ЛС-рецептор» или более медленного выведения из места действия по сравнению с выведением из крови. Первое справедливо для противоопухолевых веществ интеркалирующего типа, второе – для некоторых бензодиазепинов, снотворных и релаксантов. Во всех случаях длительность действия определяется максимумом содержания ЛС в месте действия, пропорциональным максимуму содержания ЛС в крови.
3. Площадь под кинетической кривой концентрации ЛС является удобной мерой экспозиции всего организма или его отдельных систем к активному ЛС, поскольку пропорциональна как величине концентрации ЛС в крови, так и времени удерживания ЛС, чем определяется конечный эффект ЛС, его терапевтическое или токсическое действие.
4. Скорость достижения эффективной концентрации определяет величину эффекта ряда рецепторно действующих психотропных ЛС – амфетаминов, бензодиазепинов и др. Эту зависимость можно объяснить отрицательным кооперативным эффектом взаимодействия ЛС с рецепторами, т.е. так называемой «острой адаптацией». Эффектам такого типа свойственна более высокая активность при внутрисосудистых введениях по сравнению с внесосудистыми введениями существенно больших доз.
5. Время превышения или поддержания эффективной концентрации детерминирует величину эффекта многих анестетиков, снотворных, химиотерапевтических и других ЛС. Для первых это время определяется врачом, а для химиотерапевтических агентов должно превышать время генерации патогенных микроорганизмов или опухолевых клеток. Наличие эффективной концентрации ЛС в крови, выше которой эффект не растет, а ниже - падает, связывают с насыщением процессов ферментативного ингибирования, рецепторного связывания и/или активного транспорта в клетки-мишени и др.
Таким образом, в проблеме фармакокинетической обусловленности эффекта ЛС вместо абстрактного понятия «концентрация» появляется конкретное – «фармакокинетический детерминант эффекта», тип которого зависит в большей степени от механизма действия ЛС, соответствующего данному эффекту, в связи с чем необходимо отметить несколько очевидных аспектов этой новой концепции.
Из нее следует, например, что один и тот же эффект может определяться разными детерминантами: противоопухолевый – временем превышения эффективной концентрации для антиметаболитов, максимальным значением действующей концентрации – для антибиотиков интеркалирующего типа и площадью под кинетической кривой (степенью биодоступности) – для алкиляторов. Разными ФК-детерминантами могут определяться разные эффекты одного и того же вещества: для типичного нейролептика аминазина, например, возможны все типы – мидриатический эффект зависит в наибольшей степени от действующей концентрации и изменяется синхронно с ней, ретинопатический – обусловлен ее максимумом, экстрапирамидный – площадью под кинетической кривой (степенью биодоступности), антипсихотический – скоростью достижения эффективной концентрации, седативный - временем ее превышения. Вполне возможно, что знание детерминантов поможет прогнозировать оптимальные пути и режимы введения новых ЛС, для которых фармакокинетический детерминант, например, максимален, а токсический – минимален.
Отметим, что понятия фармакокинетических компонентов и детерминантов не эквивалентны: фармакокинетический компонент может включать более одного детерминанта в определенной функциональной взаимосвязи. Идентифицировать тип детерминанта теоретически возможно методом фракционирования дозы, поскольку при введении фиксированной дозы в один или два приема площадь под кинетической кривой не меняется, максимальное значение концентрации ЛС снижается, а время удерживания выше эффективного значения возрастает.
Выбор лекарственной формы, пути и скорости введения ЛС – реальный и доступный путь создания оптимального профиля изменения концентрации активных форм ЛС в крови и месте действия. При внутрисосудистом введении ЛС поступает в системное кровообращение, а скорость введения и, следовательно, эффективность нетрудно регулировать, применяя болюсную инъекцию, инфузию с постоянной или переменной скоростью и др. Перечень лекарственных форм, путей и способов введения ЛС достаточно велик, а их специфические особенности изучаются в рамках фармации.
Наиболее распространен (но и сложен!) пероральный путь введения в растворах, таблетках, капсулах, порошках и др. из-за множества зависимостей от факторов ЛС (плотность, растворимость, pH и др.) и организма больного. Движущей силой поступления и распределения ЛС является разность концентраций свободного, несвязанного с биомакромолекулами ЛС, а степень распределения зависит от их сродства. Возможно также избирательное оступление активным транспортом, если переносится нейтральная форма ЛС.
Биотрансформация (метаболизм) – процесс химического превращения ЛС с образованием фармакологически активных (и токсичных в том числе!) или индифферентных продуктов – метаболитов. Образование неактивных метаболитов можно рассматривать и как выведение или детоксикацию. Метаболиты, как правило, более полярны и водорастворимы. Биотрансформация насыщаема: при высоких концентрациях ЛС ее удельная скорость снижается вплоть до постоянного значения, например, для этанола.
Экскреция с выделениями – мочой, желчью, потом, слюной и др. также зависит от скорости доставки ЛС в экскреторный орган и от активности собственно экскреторных систем. Почечная экскреция определяется алгебраической суммой трех основных процессов: 1) гломерулярная фильтрация + 2) активная секреция в проксимальной части извитых канальцев + тубулярная реабсорбция.
Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного ЛС в плазме, активная секреция характеризуется наличием насыщаемого транспорта для анионов, катионов и амфотерных соединений.
www.pharmacokinetica.ru
Харкевичу Дмитрию Александровичу к 90-летию со дня рождения
От редакции
В этом году исполняется 90 лет крупному советскому и российскому фармакологу, почётному заведующему кафедрой фармакологии ФГБОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России академику РАН Дмитрию Александровичу Харкевичу.
Харкевич Д.А. родился 30 октября 1927 г. в Ленинграде в семье служащих. В 1951 г. окончил I Ленинградский медицинский институт и с этого времени работал в области фармакологии. В 1953 г. он защитил кандидатскую диссертацию, и в 1960 г. — докторскую. В 1963 г. был утверждён в звании профессора. С 1964 г. заведовал кафедрой фармакологии лечебного и санитарно-гигиенического факультетов I ММИ им. И.М. Сеченова. В 1967 г. был избран член-корреспондентом АМН СССР, а в 1984 г. — академиком АМН СССР.
Харкевич Д.А. является учеником выдающегося фармаколога академика АМН СССР В.В. Закусова. Во время обучения в институте Харкевич Д.А. начал свою научную деятельность и опубликовал две научные статьи. Основное направление исследований Харкевича Д.А. в области фармакологии связано с изучением вегетативных ганглиев, нервно-мышечных синапсов, афферентных систем и изучению противогистаминных средств. Данные этих исследований обобщены в монографии «Ганглионарные средства» (1962), изданной в Англии. В 1980 г. под редакцией Харкевича Д.А. была издана монография «PharmacologyofGanglionicTransmission» (Springer-Verlag, FRG).
На основании исследований Харкевича Д.А. был предложен ганглиоблокатор короткого действия — гигроний, основные данные о котором обобщены в монографии «Новые курареподобные и ганглиоблокирующие средства» (1970).
Одним из важных итогов фундаментальных исследований Харкевича Д.А. является открытие значения гидрофобных взаимодействий для механизма действия и активности курареподобных средств. Наибольший интерес в этом направлении представляет создание первого антидеполяризующего курареподобного препарата короткого действия — диодония.
Под руководством Харкевича Д.А. были также внедрены в медицинскую промышленность два оригинальных антидеполяризующих препарата — анатруксоний и циклобутоний, разрешён для медицинского применения препарат пинокурин, характеризующийся высокой избирательностью курареподобного действия. Основные материалы этих исследований опубликованы в многочисленных монографиях Харкевича ДА. (1969, 1970, 1973,1983, 1986 гг.).
Значительный интерес представляют полученные им данные о возможности избирательного фармакологического выключения м-холинорецепторов сердца (анатруксонием, диодонием, диазолином). Это свидетельствует о неодинаковой морфофункциональной организации м-холинорецепторов разной локализации, что представляет существенный теоретический интерес и открывает перспективы создания препаратов, эффективных при нарушениях ритма сердца, связанных с повышенным тонусом блуждающего нерва.
Большое внимание Харкевич Д.А. уделял исследованиям афферентных систем. В частности, это связано с изучением влияния психотропных препаратов, средств для наркоза, анальгетиков, энкефалинов и других пептидов, курареподобных средств на межнейронное проведение возбуждения на разных уровнях спинокортикальных путей. При этом особое внимание уделяется проблеме обезболивания и сравнительной чувствительности к нейротропным веществам соматических и висцеральных афферентных путей.
Ряд работ Харкевича Д.А. посвящены изучению противогистаминной активности некоторых производных карболина. Одно из этих соединений (диазолин) внедрено в медицинскую практику.
Харкевич Д.А. неоднократно выступал с докладами на всесоюзных съездах, конференциях и симпозиумах, на международных конгрессах фармакологов.
Харкевич Д.А. опубликовал более 300 научных работ. За создание новых лекарственных препаратов получил более 30 авторских свидетельств и патентов.
Харкевич ДА. проводит большую педагогическую работу. Под его руководством разработаны новые методы преподавания фармакологии, получившие распространение в большинстве медицинских вузов страны.
Харкевич Д.А. является автором учебника «Фармакология» для медицинских институтов, который многочисленно переиздавался, включая английский вариант учебника.
Значительное внимание Харкевич Д.А. уделяет подготовке кадров. За время заведования кафедрой фармакологии он подготовил более 40 докторов и кандидатов наук.
Харкевич Д.А. проводит большую научно-организационную работу. На протяжении многих лет он являлся председателем общества фармакологов нашей страны (в настоящее время почётный президент Российского общества фармакологов), экспертом ВОЗ, членом международного союза по изучению мозга, главным редактором журнала «Экспериментальная и клиническая фармакология» и членом ряда редколегий зарубежных изданий, в течение 6 лет был членом исполкома Международного союза фармакологов.
За успешную научную и педагогическую деятельность награжден многочисленными медалями, дипломами и грамотами. За монографию «Фармакология курареподобных средств» удостоен премии им. Н.П. Кравкова президиума АМН СССР.
Харкевич Д.А. избран членом ряда зарубежных обществ фармакологов.
Таким образом, все сказанное выше характеризует Харкевича Д.А. как активного и талантливого учёного, обогатившего медицинскую науку и здравоохранение важными научными трудами, внедрениями, активно готовящего кадры высококвалифицированных специалистов и успешно сочетающего научную работу с плодотворной педагогической, научно-организационной и общественной деятельностью.
Сердечно поздравляем Дмитрия Александровича со знаменательной датой и желаем ему здоровья и больших успехов!
Редколлегия журнала «Фармакокинетика и фармакодинамика»
www.pharmacokinetica.ru
2013 г., 2(7) - Журнал Фармакокинетика и Фармакодинамика
Галочкин В.А.
Абаимов Д.А.
Абдрахманов М.Ж.
Абдрашитов Р.Х
Авдюнина Н.И
Алексеева С.В
Алтынбеков К.С
Алтынбеков С.А.
Аль-Шехадат Р.И.
Андреева О.В.
Антипов П.И
Антипова Т.А
Антонюк В.А.
Байкова В.Н
Балабаньян В.Ю.
Баранов И.И.
Барсегян С.С
Бастрыгин Д.В.
Батурин Владимир Александрович
Безуглая Наталья Петровна
Белолипецкая Вера Геннадиевна
Белоусов Дмитрий Юрьевич
Белоусов Юрий Борисович
Бердимуратова Г.Д.
Бердникова Надежда Георгиевна
Бертран И.
Блейзак Н.
Блынская Е.В.
Богачёва Т.Е.
Богомолова Н.С.
Бойко С.C.
Боков Р.О.
Бондарева Ирина Борисовна
Бочков П.О
Будач Я.М.
Бушманова А.В
Быков А.Т.
Вальдман Е.А.
ван Лент-Эверс Николетт А.И.М.
ван Хаут Бен А.
Василенко Г.Ф.
Васильева Е.В
Вдовина К.А.
Виглинская А.О
Винкс Александр А.
Вититнова М.Б
Волков А.Ю
Волков Н.И.
Воронина Т.А
Воронина Татьяна Александровна
Гайдуков И.О
Гайдуков И.О
Галамбрун К.
Ганьшина Т.С
Гарибова Т.Л
Гацанога М.В.
Гельперина С.Э.
Герасимов В.Б.
Герасимова К.В
Гилельс А.В.
Гильдеева Г.Н
Глезер Мария Генриховна
Гнеушев Е.Т.
Гоголева И.В
Годован Владлена Владимировна
Головенко Н.Я
Головня Е.Г
Горбунов А.А
Горшкова Е.В.
Горшкова Ю.В.
Горьков В.А.
Грибакина О.Г
Григоркевич О.С
Гридина Т.Л
Гришина Т.Р.
Громова О.А
Громова О.А.
Гудашева Т.А
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гуляев А.Е.
Гуревич Константин Георгиевич
Гусев В.П.
Гюс П. Вильям
Давыдова И.А.
Даи К.
Демарина С.М
Демидов В.И.
Дёмин Александр
Денисова О.И.
Джеллифф Роджер
Джолдыгулов Г.А.
Джурко Ю.А.
Дзампаев А.З
Дралова О.В.
Дрожжин А.П.
Дуйсебеков М.М.
Дурнев А.Д.
Дутов А.А
Дутов А.А.
Духовлинов И.В.
Егоренков Е.А.
Егорова Е.Ю.
Ельцова Е.А
Еремина Н.В
Ермолина А.В
Еслямханов А.Б.
Жаноли А.
Жердев Владимир Павлович
Жердев Д.В.
Жидоморов Н.Ю
Жмуренко Л.А
Зайцев Дмитрий
Зверков Ю.Б.
Згода В.Г.
Зиганшина Лилия Евгеньевна
Зинченко В.П
Золотов Н.Н
Зупанец Игорь Альбертович
Зырянов Сергей Кенсаринович
Иванникова Е.В.
Иванов Роман
Иванова Е.А
Ивашкина Н.Ю.
Игнатов А.А
Ионова Е.О
Казей В.И.
Калачёва А.Г
Капица И.Г.
Караваев А.В.
Карамышева Е.И.
Каримова И.М.
Карлина М.В.
Карлицкая А.А.
Кац О.Ю
Ковалёв Г.И
Ковалев Г.И.
Ковалёв Георгий Иванович
Коваленко Л.П
Койфман О.И
Кокшенев И.И.
Колик Л.Г
Колоскова Е.М.
Колыванов Г.Б.
Колясникова К.Н
Кондратенко С.Н.
Кондрахин Е.А.
Константинопольский М.А
Косенков А.М.
Косман В.М.
Котельникова С.О
Кравец Наталья Николаевна
Кравцова Оксана Юрьевна
Кравцова Ольга
Крайнева В.А
Красных Л.М.
Круглов С.В
Крыжановский С.А
Кудинова С.Н.
Кудлай Дмитрий
Кудрин В.С.
Кузнецов К.А.
Кузнецова Н.И.
Кукес Владимир Григорьевич
Кулаков В.И.
Кулешова И.С
Кулмагамбетов Ильяс Райханович
Курилов О.Э.
Кутепова И.С
Ларионов В.Б
Лебедева С.А.
Леонова Марина Васильевна
Летунов В.И.
Лилеева Е.Г
Литвин Александр Алексеевич
Литвинова С.А
Лихошерстов А.М.,
Логвинов И.О,
Логунова И.В.
Лукьянов Сергей
Лукьянова Ю.Л
Магрон П.
Майер П.
Майорова Л.А.
Макаров В.Г.
Макарова М.Н.
Максименко О.О.
Максумова Лола
Мартин П.
Мартьянов В.А.
Матишов Д.Г.
Матьет Рон А.А.
Матюшкина Марина Владимировна
Милкина С.Е.
Мирзоян Рубен Симонович
Мирошкина И.А
Мирошников А.Е.
Мирошниченко Игорь Иванович
Мищенко М.Н
Мокров Г.В
Москалева Н.Е.
Муринов Ю.И.
Надорова А.В
Назаренко О.А.
Насонов Александр Сергеевич
Незнамов Г.Г.
Неймарк А.И
Неймарк Б.А
Непоклонов А.В
Неробкова Л.Н
Неробкова Л.Н
Нечаева Е.Б.
Никитин Д.А
Никитин Д.А.
Никитина Ирина
Николавев С.В
Николаев С.В.
Никонова С.М.
Новицкая Я.Г
Новицкий А.А
Ноздрачев Н.А
Носырева Марина
Обухов Александр
Овчаров М.В
Озеров А.А.
Олагнер Г.
Орлов А.И.
Остренко К.С
Островская Р.У.
Отдел подписки
Павлова Г.В.
Падейская Елена Николаевна
Перфилова В.Н.
Писарев Владимир Викторович
Поварнина П.Ю
Подпружников Юрий Васильевич
Пожарицкая О.Н.
Пономаренко Татьяна Михайловна
Портной Ю.А.
Пронин А.В
Прохоров Д.И.
Процун Г.В.
Птицина С.Н.
Пурмаль А.В.
Пчелинцев М.В.
Пылев А.Л.
Разживина В.А.
Раменская Галина Владиславовна
Раскин С.Ю.
Расташанский В.В.
Ревищин А.В.
Рейхарт Д.В.
Румянцев А.С.
Рыбьянова Лариса Петровна
Рябуха А.Ф.
Сабко Валерий Егорович
Савченко А.Ю.
Савченко Е.А.
Салимов Р.М
Салимов Р.М
Самсонов Михаил
Сарвилина И.В.
Сардарян И.С
Сардарян И.С.
Сариев Абрек Куангалиевич
Сейфулла Рошен Джафарович
Сейфуллина И.И
Секарёва Галина
Семенов В.А.
Сеник Е.А.
Середенин С.Б
Середенин С.Б.
Середенин Сергей Борисович
Серяков В.Н.
Сингин А.С.
Синицина О.А
Скальский С.В.
Скидан И.Н.
Скидан Т.Н.
Скрабелинская Е.И
Скуридина Е.А.
Слышалова Н.Н.
Смирнов В.В.
Смирнов В.В.
Смирнова Л.А.
Смирнова Людмила Борисовна
Смолярчук Е.А
Соколов Андрей Владимирович
Соколова Т.Ф.
Сорокина А.В
Сотникова Н.Ю.
Спасов Александр Алексеевич
Спешилова С.А
Стародубцев Алексей Константинович
Стельмашук Е.В
Степанов Алексей
Степанова Е.С
Столярук В.Н
Сторожаков Геннадий Иванович
Стрижевская А.М
Стырова Е.Ю.
Сулле Г.
Суракова Т.В.
Суханов Я.В.
Сучков Е.А.
Сычёв Дмитрий Александрович
Танкевич М.В
Тарасюк А.В
Телешова Е.C.
Теплое И.Ю
Тисейко Н.И.
Тисейко Нонна Игоревна
Тихонова Ирина
Тищенкова И.Ф.
Томилова И.К.
Топорова Е.А.
Торшин И.Ю
Турчинская К.Г.
Тюренков Иван Николаевич
Уляшова Мария
Федотова Л.Э
Филатова Ю.Б
Фирсов Александр Алексеевич
Фисенко В.П.
Хаитов Муса Рахимович
Хаспеков Л.Г
Хватова Н.В.
Хохлов А.Л.
Цветов В.М.
Цорин И.Б
Чельцов В.В.
Черных И.В.
Чернякова И.В
Чикало Александр Олегович
Чистяков В.В.
Чистяков Виктор Владимирович
Шевченко Р.В.
Шемякина Н.А
Шиков А.Н.
Шилов В.В.
Ширяева М.В.
Шитов Л.Н
Шитова А.М.
Ших Евгения Валерьевна
Щулькин А.В.
Юнусов М.С.
Юрченко Владимир Владимирович
Яичков И.И.
Якушева Е.Н.
Все авторы
www.pharmacokinetica.ru
Биосимиляры — препараты будущего - Журнал Фармакокинетика и Фармакодинамика
ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова», г. Москва
Резюме. В статье изложены основные термины и определения, относящиеся к биосимилярам, дженерикам и оригинальным препаратам. Также описана краткая история возникновения и развития биотехнологической промышленности и препаратов, полученных с помощью биообъектов. Приведены основные различия между биосимилярами и дженериками, а также их отличия от инновационных лекарственных препаратов. Рассмотрен процесс биотехнологического производства и основные области применения биосимиляров. Проанализирована нормативно-правовая база Российской Федерации и Европейского Союза.
Ключевые слова: биосимиляр, биотехнология, биоаналог, подобный биологический лекарственный продукт, дженерики
Biosimilars — drugs of the future
Eltcova E.A., Ramenskaya G.V., Smolyarchuk E.A., Bushmanova A.V. First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow
Abstract. The article describes the basic terms and definitions relating to biosimilars, generics and original drugs. Also described a brief history of the origin and development of the biotechnology industry and drugs produced using biological objects. The main difference between biosimilars and generics, as well as their differences to innovative medicines. The process of biotechnological production, and main applications of biosimilars. It analyzed the legal framework of the Russian Federation and the European Union.
Keywords: biosimilar, biotechnology, bioanalogue, similar biological medicinal product, generic
Автор, ответственный за переписку:
Ельцова Е.А. — ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова»; адрес: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Введение
Биотехнология — стремительно развивающаяся отрасль современного естествознания, которая находит всё большее применение в различных сферах деятельности, и особенно в медицине. Всё активнее разрабатываются и внедряются в медицинскую практику новые биофармацевтики — лекарственные средства, полученные с помощью современных биотехнологий [1].
Биосимиляры — это аналоги биофармацевтических лекарственных средств, с близкой, но не идентичной исходной молекулой. Они представляют собой современные лекарственные препараты на основе белков, полученных путём биологического синтеза в клетках дрожжей и бактерий [4]. На биотехнологические препараты сейчас возлагают основные надежды как на средства борьбы с наиболее опасными неинфекционными заболеваниями современности (рак, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезни накопления и др.) [19].
Термины и определения
Воспроизведённые биологические лекарственные средства сегодня чаще всего называют биосимилярами (biosimilars). Этот термин возник в результате сокращения довольно длинного словосочетания, которым именуют эту категорию официальные документы («similar biological medicinal product»). Впервые понятие «аналогичный биологический лекарственный продукт» было использовано в Директиве 2003/63/ЕС (ч.2, абз.4), дополнившей Директиву Европарламента и Евросоюза 2001/83/ЕС (Европейский фармацевтический кодекс) [20].
Под термином биосимиляр понимают полученное с помощью биотехнологий воспроизведённое лекарственное средство (ЛС), которое может быть разрешено к медицинскому применению после истечения срока действия патента на оригинальное активное вещество [3].
Иногда эту категорию лекарственных препаратов называют также «биодженериками».
Однако это вряд ли верно, поскольку действующее вещество воспроизведённого биотехнологического препарата, в отличие от «классических» дженериков, не полностью идентично оригинальному веществу. Причиной неполной идентичности являются различные организмы, с помощью которых синтезируется целевой протеин, а также другие методы получения, очистки или иные способы гликозилирования. Всё это влияет на фармакокинетику и иммуногенность.
С точки зрения регуляторных органов, в частности FDA (Food and Drug Administration) и EMA (European Medicines Agency, ранее ЕМЕА), эти препараты следует называть аналогами биотехнологических ЛС или биоаналогами (biosimilars) [4].
В последнее время часто употребляется также термин FollowonBiologicals. Под ним понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам [4].
Дженерики, химически воспроизведённые ЛС, являются по существу аналогичными лекарственными препаратами. В отношении же биотехнологически воспроизведённых ЛС используется термин «подобный биологический лекарственный продукт». Хотя такого понятия («биосимиляр», «биоподобный лекарственный препарат») в российском законодательстве не закреплено.
Развитие биотехнологических препаратов
Биотехнологические лекарственные препараты получают с помощью биообъектов, которые чаще всего представлены микроорганизмами и ферментами (также это могут быть растения) [17].
Своё развитие они начали в 1940 году, когда английский бактериолог Хоуард У. Флори и биохимики Э. Чейн работали над выделением и промышленным производством пенициллина.
Спустя почти 75 лет биотехнологические лекарственные препараты занимают большую часть рынка. В 2001 г. на долю биопрепаратов приходилось только 7% общего объёма продаж TOP10 самых продаваемых препаратов. В 2012 г. этот показатель составил уже 71% [4].
Перспективы, которые открываются благодаря биотехнологии, объясняют такие темпы развития.
Преимуществами биотехнологического производства являются возможность получения специфических соединений, которые не удаётся создать с помощью химического синтеза, проведение биотехнологических процессов в мягких условиях (при относительно невысоких температурах и давлениях), экологичность (т.к. близки к естественным процессам, а также возможность использовать в качестве сырья отходы сельского хозяйства). Микроорганизмы, как биообъекты, имеют большую скорость роста, что позволяет синтезировать целевой продукт в больших количествах. При этом в настоящее время истекает срок патентной защиты многих биотехнологических препаратов, что и способствует производству биосимиляров [1].
Основные отличия биосимиляров и дженериков
Воспроизведённое лекарственное средство (дженерик) — это лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства [2].
Таким образом, дженерик — это ЛС, аналогичное оригинальному препарату, полученное с помощью химического синтеза. Для того, чтобы он был терапевтически эквивалентен запатентованному ЛС, необходимо лишь доказать идентичность химической формулы одного или нескольких действующих веществ и провести фармакокинетические исследования.
Поскольку нет необходимости проводить клинические исследования, дженерики ниже по стоимости и быстрее выводятся на рынок.
Ситуация же с биосимилярами совершенно другая. Они представляют собой сложные пептидные молекулы, чаще всего синтезируемые микроорганизмами, с массой от десятков до сотен кД. Белок может быть первичной, вторичной, третичной и четвертичной структуры, которая наиболее подвержена изменениям при незначительных модификациях технологического процесса. В отличие от химических молекул, взаимодействия внутри молекулы белка прогнозировать очень сложно [18].
Белковая природа молекулы также является причиной её нестабильности: свойства препарата могут меняться под воздействием различных факторов (температура, давление, кислород, влияние вспомогательных веществ и упаковки).
Биотехнологическое производство
Биотехнологическое производство представляет собой многоэтапный и сложный процесс, схему которого можно представить в следующем виде: выделение необходимого участка ДНК, введение его в вектор, встраивание вектора в клетку хозяина, скрининг и отбор рекомбинантных клеток для создания банка клеток, культивирование и получение целевого продукта, выделение и очистка, создание лекарственной формы [11].
По определению EMA, биопрепараты — это лекарственные средства, произведённые путём биотехнологических процессов с применением технологии рекомбинантной ДНК; метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, методом гибрид и моноклональных антител [10]. Большинство протеинов подвергаются посттрансляционной модификации. Например, путём сплайсинга, повторов, замен аминокислот, олигомеризации, а также присоединения различных групп (гликозилирование, сульфатирование, фосфорилирование). Эти процессы определяют как биологическую активность белка, так и микрогетерогенность [12].
Живые клеточные системы подвержены также и естественным изменениям, вследствие чего нельзя получить идентичный биотехнологический препарат. Можно произвести лишь подобный препарат, что и закреплено в терминологии — биосимиляр, биоаналог, биоподобный препарат, followon protein products («препарат, подобный белковым лекарственным средствам»). Поэтому безопасность и эффективность этих продуктов будет сильно зависеть от надёжности контроля качества [16, 21].
Система разработки и производства биосимиляров направлена на обеспечение эквивалентности референтному продукту. Для этого необходимо разрабатывать такие технологии, в результате которых различия будут не более значительны, чем после изменений производственных процессов оригинального продукта.
Области применения биосимиляров
К биотехнологическим препаратам относятся гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, колониестимулирующие факторы, вакцины, антибиотики и препараты, созданные на базе клеток и тканей. Они используются при анемиях, лейкемиях, нейтропениях, при онкологии и в трансплантологии, при сахарном диабете, задержке роста, тромбозах и инфекциях. Производство лекарственных препаратов на основе моноклональных антител занимает второе место после вакцин, 80% из которых используется в онкологии.
Нормативноправовая база
Европейское медицинское агентство по лекарственным средствам (EMA) является ведущим регуляторным органом по разработке нормативных актов касательно биотехнологических лекарственных препаратов: Директива 2003/63/ЕС, Директива 2004/27/ЕС [21], Руководство по подобным биологическим лекарственным продуктам 2005 г. В данных документах отражены общие понятия и положения по регулированию обращения биосимиляров. Также есть руководства по проведению доклинических и клинических исследований, контролю качества, оценке иммуногенности и приложения по вопросам доклинических и клинических исследований для отдельных классов биосимиляров для:
- соматропина [7];
- инсулина [9];
- гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [5];
- эритропоэтина [6];
- моноклональных антител [14];
- низкомолекулярных гепаринов [13];
- интерферонов альфа [15].
Анализ сопоставимости должен показывать, что биосимиляры полностью идентичны по эффективности, безопасности и качеству оригинальному биотехнологическому препарату. Но даже при полном соблюдении технологии производства клиническая эффективность биосимиляров может отличаться даже от серии к серии. Поэтому при их регистрации требуется проведение клинических исследований.
Однако и после регистрации необходимо также следить за безопасностью биосимиляра, т.к. временные рамки клинических исследований не позволяют полностью выявить ряд побочных явлений и иммуногенность препарата. Так, при длительном применении рекомбинантных препаратов в организме пациентов вырабатываются антитела, которые нейтрализуют его.
Нормативно правовая база в России пока не разработана. В ФЗ №61 не закреплено понятие «биоаналог». Однако в настоящее время существует проект поправок Федерального закона от 21 января 2013 г. «О внесении изменения в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации», согласно которому биоаналоговое лекарственное средство (биоаналог) — биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством по технологии производства, фармацевтической субстанции (комбинации фармацевтических субстанций), лекарственной форме, показаниям к применению и поступившее в обращение с соблюдением прав интеллектуальной собственности на оригинальное лекарственное средство [3].
Будущее биосимиляров
Биотехнологические лекарственные средства внесли большой вклад в терапию тяжёлых метаболических и дегенеративных заболеваний, таких как сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, псориаз, онкологические заболевания и др. Истечение сроков патентной защиты на большинство оригинальных биопрепаратов создало предпосылки к внедрению аналогичных биопрепаратов, так называемых биосимиляров.
Согласно данным прогноза продаж фармацевтического рынка на 2014 год молекулы биопрепаратов, дающие около 40% мировых продаж потеряют патентную защиту к 2015 г. Ожидается, что к 2020 г. продажи биосимиляров превысят 100 млрд $.
Среди основных факторов развития рынка биосимиляров называют умеренную цену по сравнению с оригинальными продуктами, широкую сферу применения, увеличение заинтересованности в них государства.
Литература
- На мировом фармрынке доминируют биопрепараты URL:http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/obzory/na-mirovom-farmrynke-dominirujut-biopreparaty.html#.U0wwBFV_tc0.
- Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс]: Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 12.03.2014). Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
- Проект Федерального закона от 21.01.2013 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации».
- Biosimilars: a overview. http://www.researchgate.net/publication/228730641_Biosimilars_an_overview.
- Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance —Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Granulocyte Colony-Stimulating Factor, CHMP/31329/05, February 2006. URL: www.ema.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en
- Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance — Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Human Erythropoietin, CHMP/94526/05, March 2006. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/9452605en. Accessed 02 September 2010.
- Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance— Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Human Growth Hormone, CHMP/94528/05, February 2006. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/9452805en.
- Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006, December 2007. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf.
- Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev., December 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2012/12/WC500136392.pdf.
- Guideline on Similar Biological MedicinalProducts, CPMP/437/04, October 2005. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения 14.04.2014).
- Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Drug Substance — Non Clinical and Clinical Issues, EMEA/CHMP/BMWP/42832/05, February 2006. URL: http://www.triskel.com/2%20Guideline%20biotech%20derived%20proteins. pdf.
- Guideline on Similar Biological MedicinalProducts containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/05/WC500127960.pdf (датаобращения 14.04.2014).
- Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Low-molecular Weight Heparins. Draft released for consultation in April 2008. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/11826407en.
- Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies — non-clinical and clinical issues, CHMP/ BMWP/403543/2010, May 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/ WC500128686.pdf.
- Guideline on similar biological medicinal products containing recombinant interferon alpha, CHMP/BMWP/102046/2006, October 2007. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003931.pdf.
- IMS Health 2007 & 2009, Evaluate Pharma, Sandoz analysis.
- Jenkins N., Murphy L., Tyther R. Post-translational modifications of recombinant proteins: significance for biopharmaceuticals. // Mol. Biotechnol.— 2008. — № 39. — Р. 113—118.
- Misra A. Are biosimilars really generics? // Expert Opin. Biol. Ther. — 2010. — № 10(4). — Р. 489—494.
- Goldsmith D., Kuhlmann M., Covic A. Through the looking glass: the protein science of biosimilars. // ClinExpNephrol. 2007;11: 191—195.
- Sahoo N., Choudhury K., Manchikanti P. Manufacturing of biodrugs: need for harmonization in regulatory standards. // Biodrugs. 2009;23: 217—229.
- The Commission of the European Communities (2003) Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. // In Official Journal of the European Union. — L159. — Р. 46—94.
- The European Parliament and the Council of the European Union (2004) Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. // In Official Journal of the European Union, L136, pp. 34—57.
www.pharmacokinetica.ru
2013 г., 1(6) - Журнал Фармакокинетика и Фармакодинамика
Галочкин В.А.
Абаимов Д.А.
Абдрахманов М.Ж.
Абдрашитов Р.Х
Авдюнина Н.И
Алексеева С.В
Алтынбеков К.С
Алтынбеков С.А.
Аль-Шехадат Р.И.
Андреева О.В.
Антипов П.И
Антипова Т.А
Антонюк В.А.
Байкова В.Н
Балабаньян В.Ю.
Баранов И.И.
Барсегян С.С
Бастрыгин Д.В.
Батурин Владимир Александрович
Безуглая Наталья Петровна
Белолипецкая Вера Геннадиевна
Белоусов Дмитрий Юрьевич
Белоусов Юрий Борисович
Бердимуратова Г.Д.
Бердникова Надежда Георгиевна
Бертран И.
Блейзак Н.
Блынская Е.В.
Богачёва Т.Е.
Богомолова Н.С.
Бойко С.C.
Боков Р.О.
Бондарева Ирина Борисовна
Бочков П.О
Будач Я.М.
Бушманова А.В
Быков А.Т.
Вальдман Е.А.
ван Лент-Эверс Николетт А.И.М.
ван Хаут Бен А.
Василенко Г.Ф.
Васильева Е.В
Вдовина К.А.
Виглинская А.О
Винкс Александр А.
Вититнова М.Б
Волков А.Ю
Волков Н.И.
Воронина Т.А
Воронина Татьяна Александровна
Гайдуков И.О
Гайдуков И.О
Галамбрун К.
Ганьшина Т.С
Гарибова Т.Л
Гацанога М.В.
Гельперина С.Э.
Герасимов В.Б.
Герасимова К.В
Гилельс А.В.
Гильдеева Г.Н
Глезер Мария Генриховна
Гнеушев Е.Т.
Гоголева И.В
Годован Владлена Владимировна
Головенко Н.Я
Головня Е.Г
Горбунов А.А
Горшкова Е.В.
Горшкова Ю.В.
Горьков В.А.
Грибакина О.Г
Григоркевич О.С
Гридина Т.Л
Гришина Т.Р.
Громова О.А
Громова О.А.
Гудашева Т.А
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гудашева Т.А.
Гуляев А.Е.
Гуревич Константин Георгиевич
Гусев В.П.
Гюс П. Вильям
Давыдова И.А.
Даи К.
Демарина С.М
Демидов В.И.
Дёмин Александр
Денисова О.И.
Джеллифф Роджер
Джолдыгулов Г.А.
Джурко Ю.А.
Дзампаев А.З
Дралова О.В.
Дрожжин А.П.
Дуйсебеков М.М.
Дурнев А.Д.
Дутов А.А
Дутов А.А.
Духовлинов И.В.
Егоренков Е.А.
Егорова Е.Ю.
Ельцова Е.А
Еремина Н.В
Ермолина А.В
Еслямханов А.Б.
Жаноли А.
Жердев Владимир Павлович
Жердев Д.В.
Жидоморов Н.Ю
Жмуренко Л.А
Зайцев Дмитрий
Зверков Ю.Б.
Згода В.Г.
Зиганшина Лилия Евгеньевна
Зинченко В.П
Золотов Н.Н
Зупанец Игорь Альбертович
Зырянов Сергей Кенсаринович
Иванникова Е.В.
Иванов Роман
Иванова Е.А
Ивашкина Н.Ю.
Игнатов А.А
Ионова Е.О
Казей В.И.
Калачёва А.Г
Капица И.Г.
Караваев А.В.
Карамышева Е.И.
Каримова И.М.
Карлина М.В.
Карлицкая А.А.
Кац О.Ю
Ковалёв Г.И
Ковалев Г.И.
Ковалёв Георгий Иванович
Коваленко Л.П
Койфман О.И
Кокшенев И.И.
Колик Л.Г
Колоскова Е.М.
Колыванов Г.Б.
Колясникова К.Н
Кондратенко С.Н.
Кондрахин Е.А.
Константинопольский М.А
Косенков А.М.
Косман В.М.
Котельникова С.О
Кравец Наталья Николаевна
Кравцова Оксана Юрьевна
Кравцова Ольга
Крайнева В.А
Красных Л.М.
Круглов С.В
Крыжановский С.А
Кудинова С.Н.
Кудлай Дмитрий
Кудрин В.С.
Кузнецов К.А.
Кузнецова Н.И.
Кукес Владимир Григорьевич
Кулаков В.И.
Кулешова И.С
Кулмагамбетов Ильяс Райханович
Курилов О.Э.
Кутепова И.С
Ларионов В.Б
Лебедева С.А.
Леонова Марина Васильевна
Летунов В.И.
Лилеева Е.Г
Литвин Александр Алексеевич
Литвинова С.А
Лихошерстов А.М.,
Логвинов И.О,
Логунова И.В.
Лукьянов Сергей
Лукьянова Ю.Л
Магрон П.
Майер П.
Майорова Л.А.
Макаров В.Г.
Макарова М.Н.
Максименко О.О.
Максумова Лола
Мартин П.
Мартьянов В.А.
Матишов Д.Г.
Матьет Рон А.А.
Матюшкина Марина Владимировна
Милкина С.Е.
Мирзоян Рубен Симонович
Мирошкина И.А
Мирошников А.Е.
Мирошниченко Игорь Иванович
Мищенко М.Н
Мокров Г.В
Москалева Н.Е.
Муринов Ю.И.
Надорова А.В
Назаренко О.А.
Насонов Александр Сергеевич
Незнамов Г.Г.
Неймарк А.И
Неймарк Б.А
Непоклонов А.В
Неробкова Л.Н
Неробкова Л.Н
Нечаева Е.Б.
Никитин Д.А
Никитин Д.А.
Никитина Ирина
Николавев С.В
Николаев С.В.
Никонова С.М.
Новицкая Я.Г
Новицкий А.А
Ноздрачев Н.А
Носырева Марина
Обухов Александр
Овчаров М.В
Озеров А.А.
Олагнер Г.
Орлов А.И.
Остренко К.С
Островская Р.У.
Отдел подписки
Павлова Г.В.
Падейская Елена Николаевна
Перфилова В.Н.
Писарев Владимир Викторович
Поварнина П.Ю
Подпружников Юрий Васильевич
Пожарицкая О.Н.
Пономаренко Татьяна Михайловна
Портной Ю.А.
Пронин А.В
Прохоров Д.И.
Процун Г.В.
Птицина С.Н.
Пурмаль А.В.
Пчелинцев М.В.
Пылев А.Л.
Разживина В.А.
Раменская Галина Владиславовна
Раскин С.Ю.
Расташанский В.В.
Ревищин А.В.
Рейхарт Д.В.
Румянцев А.С.
Рыбьянова Лариса Петровна
Рябуха А.Ф.
Сабко Валерий Егорович
Савченко А.Ю.
Савченко Е.А.
Салимов Р.М
Салимов Р.М
Самсонов Михаил
Сарвилина И.В.
Сардарян И.С
Сардарян И.С.
Сариев Абрек Куангалиевич
Сейфулла Рошен Джафарович
Сейфуллина И.И
Секарёва Галина
Семенов В.А.
Сеник Е.А.
Середенин С.Б
Середенин С.Б.
Середенин Сергей Борисович
Серяков В.Н.
Сингин А.С.
Синицина О.А
Скальский С.В.
Скидан И.Н.
Скидан Т.Н.
Скрабелинская Е.И
Скуридина Е.А.
Слышалова Н.Н.
Смирнов В.В.
Смирнов В.В.
Смирнова Л.А.
Смирнова Людмила Борисовна
Смолярчук Е.А
Соколов Андрей Владимирович
Соколова Т.Ф.
Сорокина А.В
Сотникова Н.Ю.
Спасов Александр Алексеевич
Спешилова С.А
Стародубцев Алексей Константинович
Стельмашук Е.В
Степанов Алексей
Степанова Е.С
Столярук В.Н
Сторожаков Геннадий Иванович
Стрижевская А.М
Стырова Е.Ю.
Сулле Г.
Суракова Т.В.
Суханов Я.В.
Сучков Е.А.
Сычёв Дмитрий Александрович
Танкевич М.В
Тарасюк А.В
Телешова Е.C.
Теплое И.Ю
Тисейко Н.И.
Тисейко Нонна Игоревна
Тихонова Ирина
Тищенкова И.Ф.
Томилова И.К.
Топорова Е.А.
Торшин И.Ю
Турчинская К.Г.
Тюренков Иван Николаевич
Уляшова Мария
Федотова Л.Э
Филатова Ю.Б
Фирсов Александр Алексеевич
Фисенко В.П.
Хаитов Муса Рахимович
Хаспеков Л.Г
Хватова Н.В.
Хохлов А.Л.
Цветов В.М.
Цорин И.Б
Чельцов В.В.
Черных И.В.
Чернякова И.В
Чикало Александр Олегович
Чистяков В.В.
Чистяков Виктор Владимирович
Шевченко Р.В.
Шемякина Н.А
Шиков А.Н.
Шилов В.В.
Ширяева М.В.
Шитов Л.Н
Шитова А.М.
Ших Евгения Валерьевна
Щулькин А.В.
Юнусов М.С.
Юрченко Владимир Владимирович
Яичков И.И.
Якушева Е.Н.
Все авторы
www.pharmacokinetica.ru
