Акушерство и гинекология Гинекология - Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики. Климактерий журнал 4 2014 практические рекомендации

Менопаузальная гормональная терапия: что должен знать врач-терапевт? | #03/17

Больше трети жизни современной женщины проходит в условиях дефицита половых гормонов, снижение которых начинается уже после 35 и значительно ускоряется после 45 лет. Поэтому первые признаки угасания репродуктивной функции и связанные с ними клинические проявления зачастую дебютируют уже за много лет до менопаузы.

Ассоциированные с климаксом расстройства делают женщину уязвимой по развитию и прогрессированию широкого круга патологических состояний, среди которых есть и заболевания терапевтического профиля: различные соматоформные вегетативные дисфункции (СВД), мышечные и суставные боли, ожирение (ОЖ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД) 2-го типа, остеопороз (ОП) и ряд других [1, 2].

Семейные врачи, участковые терапевты, как и другие врачи первого контакта, способны сыграть существенную роль как в плане раннего выявления климактерических расстройств у своих пациенток, так и в плане предупреждения медицинских последствий гормонального дефицита в будущем. Поэтому знание клинических особенностей климактерического периода, возможностей их гормональной коррекции имеет для терапевтов большое значение. Особую актуальность эти знания приобретают с учетом увеличения продолжительности жизни женщины, что обуславливает «накопление» в женской популяции заболеваний, в развитии которых дефициту половых гормонов отводится важная роль.

В последние годы отечественная и международная практика обогатилась согласованными руководящими документами, регламентирующими оказание медицинской помощи женщинам в климактерическом периоде. Среди них клинические рекомендации по менопаузальной гормонотерапии (МГТ), утвержденные в 2015 г. Министерством здравоохранения Российской Федерации [1], рекомендации 2016 г. по здоровью женщин зрелого возраста и МГТ международного общества по менопаузе (International Menopause Society, IMS) [2, 3] и ряд других [4, 5]. В этих документах есть положения, реализация которых предполагает деятельное участие врачей-терапевтов. Причем их роль представляется значимой на всех этапах пре- и постменопаузы, в том числе при вынесении совместно с другими специалистами (гинекологами, онкологами) показаний и противопоказаний к МГТ, которая зарекомендовала себя в последнее десятилетие как эффективное средство улучшения «качества» жизни женщины в зрелом возрасте [2, 3].

Определения

Климактерий (климакс, климактерический период) — физиологический период жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений организма доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе.

Климактерический синдром (КС) — патологическое состояние, возникающее у значительной части женщин (до 80%) в климактерическом периоде и характеризующееся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-трофическими расстройствами [6].

Под менопаузой понимают последнюю менструацию, о наступлении которой достоверно можно судить спустя год после полного прекращения менструальных циклов (МЦ). У европейских женщин менопауза в среднем наступает в возрасте 51 год [2].

Если менопауза возникает до 40 лет, ее считают преждевременной, в 40–45 лет — ранней, в 46–54 года — своевременной, старше 55 лет — поздней [1].

В пределах климактерия наряду с менопаузой традиционно выделяют периоды менопаузального перехода, перименопаузы и постменопаузы.

Менопаузальный переход — характеризуется вариабельностью МЦ, начинается в 40–45 лет и заканчивается с наступлением менопаузы.

Перименопауза — включает период менопаузального перехода и 1 год после последней самостоятельной менструации.

Постменопауза — период жизни женщины после наступления менопаузы. Некоторые авторы этот период ограничивают определенными временными рамками. Например, возрастом до 65–69 лет [6] или 10 годами после наступления менопаузы [7] и т. д. Мы придерживаемся мнения, что к периоду постменопаузы следует относить весь отрезок жизни женщины после завершения МЦ, потому что с течением времени «груз» проблем, связанный с дефицитом половых гормонов, будет у них только нарастать. Вместе с тем уместным представляется выделение временных рамок в пределах каждого периода климактерия: ранняя фаза, поздняя фаза.

Периоды климактерия и стадии репродуктивного старения женщины

В последние годы периоды климактерия стали соотносить со стадиями старения репродуктивной системы женщины по шкале STRAW+10 (Stages of Reproductive Aging Workshop+10), разработанной специальной рабочей группой ученых [4] и одобренной экспертными сообществами многих стран.

Согласно шкале STRAW+10, в жизни женщины выделяют 10 стадий, обозначаемых от –5 до +2. Верификация каждой стадии базируется на учете характеристик МЦ (основные критерии), гормональных показателей (подтверждающие критерии) и клинической симптоматике (описательные признаки).

В табл. 1 для удобства восприятия в упрощенном виде представлена обобщенная характеристика периодов климактерия и стадий старения репродуктивной системы женщины в соответствии с общепринятыми критериями и шкалой STRAW+10.

Первые клинические признаки снижения уровня половых гормонов появляются в переходный период, особенно в ее позднюю фазу, когда у женщины вероятны нервно-психические и вегетососудистые нарушения. Наиболее значимые клинические последствия гормонального дефицита «накапливаются» и в полной мере реализуются в постменопаузе. Принято считать, что ее ранняя фаза длится 5 лет, а поздняя — до конца жизни [8].

«Терапевтические» проявления и последствия климактерического синдрома

За снижением содержания половых гормонов в организме женщины формируется шлейф нейровегетативных и обменных нарушений, которые по характеру и времени появления условно делят на ранние (могут дебютировать в переходном периоде и продолжаться несколько лет в постменопаузе), средневременные (возникают спустя 1–3 года после менопаузы) и поздние (проявляются через 5 и более лет после менопаузы) климактерические расстройства [6].

К числу ранних проявлений КС относятся нейровегетативные (вазомоторные), психоэмоциональные нарушения, дислипидемия (ДЛП), к средневременным — урогенитальные расстройства, ухудшение состояния кожи и ее придатков, к числу поздних — ССЗ, постменопаузальный ОП и нейродегенеративные изменения в центральной нервной системе (вплоть до болезни Альцгеймера) [7, 9, 10].

На всех стадиях пери- и постменопаузы у женщины высоковероятно появление симптомов КС, которые могут явиться поводом для ее обращения к терапевту.

На начальных этапах это, наряду с вазомоторными нарушениями (приливами), могут быть многочисленные состояния, трактуемые в рамках СВД. Женщины могут начать предъявлять жалобы на перебои сердца, нестабильность артериального давления (АД), нарушения дыхания, проблемы с кишечником, потливость, плохой сон, что вкупе с повышенной тревожностью обуславливает ее частое обращение к терапевту.

В раннюю фазу постменопаузы к нейровегетативным сдвигам присоединяются урогенитальные расстройства, которые также могут явиться поводом к обращению терапевту из-за воспалительных изменений в моче. Последние могут иметь место как из-за дистрофических изменений в слизистой влагалища и мочевого пузыря, так и вследствие восходящей инфекции, охватывающей чашечно-лоханочную систему почек (пиелит, пиелонефрит).

По мере увеличения «стажа» пребывания женского организма в условиях дефицита половых гормонов начинают манифестировать поздние (обменные) расстройства, среди которых наибольшую медико-социальную значимость имеют ССЗ и ОП. Не проявляя себя клинически в течение многих лет, эти заболевания в последующем могут способствовать повышению заболеваемости и смертности среди женщин [5].

С дефицитом половых гормонов связаны и другие гормональные нарушения, которые вносят свой вклад в общую гамму обменных расстройств климактерия. Так, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, снижение гормона роста, сдвиги в ренин-альдостероновой системе и ряд других нарушений в пре- и постменопаузе делают уязвимой женщину по формированию у нее метаболического синдрома (МС) [11].

Принципы ведения больных с МС в настоящее время хорошо разработаны [12]. Решение многих вопросов, связанных с диагностикой и лечением МС, безусловно, находится в компетенции терапевтов. Компоненты этого синдрома (абдоминальное ОЖ, АГ, ДЛП и гипергликемия) и ассоциированные с ним состояния (неалкогольная жировая болезнь печени, гиперурикемия, атеросклероз и др.) всегда находились и находятся в зоне «интереса» врачей-терапевтов.

Цели и принципы менопаузальной гормонотерапии

Цель МГТ — частично восполнить дефицит половых гормонов, используя такие минимально-оптимальные дозы гормональных препаратов, которые способны реально улучшить общее состояние больных и обеспечить профилактику поздних обменных нарушений [13]. В результате МГТ должны быть достигнуты два основных эффекта: увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества

Показаниями для назначения МГТ являются [1]:

• вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна;
• симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция;
• профилактика и лечение ОП;
• низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти;
• преждевременная и ранняя менопауза;
• овариэктомия.

МГТ должна быть строго индивидуализирована и учитывать предпочтения пациентки, ее личные факторы риска (возраст, длительность постменопаузы, риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС, ОП и др.), наличие или отсутствие матки. Имеет значение наличие у женщины патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), желчнокаменной болезни (ЖКБ), гипертриглицеридемии (ГТГ). При этом назначения МГТ для облегчения симптомов или профилактики ОП, ИБС должно быть частью общей стратегии, включающей рекомендации относительно образа жизни, диеты, физических занятий, прекращения курения и злоупотребления алкоголя [3].

МГТ изначально была ориентирована на извлечение пользы от восполнения у женщины дефицита эстрогенов. Использование в составе МГТ эстрогенов, близких к натуральным гормонам, возможность гибкого применения различных путей их ведения (табл. 2) обеспечили их широкое использование и накопление убедительных данных о благотворном влиянии этого компонента МГТ на организм женщины в периоды пре- и постменопаузы. Однако применение монотерапии эстрогенами для достижения системных эффектов возможно только при удаленной матке, в других случаях требуется обязательное включение в состав МГТ прогестагенов [1, 2].

В некоторых случаях прогестагены могут использоваться в качестве единственного компонента МГТ (например, в фазе менопаузального перехода или перименопаузы для регуляции цикла и лечения гиперпластических процессов), но значительно чаще — в качестве компонента комбинированной (в сочетании с эстрогенами) МГТ. Сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от гиперпластических процессов при интактной матке [1].

Если раньше с прогестагенным компонентом связывали некоторые нежелательные эффекты МГТ — увеличение риска тромбозов, неблагоприятное влияние на липидный профиль плазмы [14], то в настоящее время, благодаря расширению линейки прогестагенов, появилась возможность извлекать от использования этого компонента в составе МГТ дополнительный терапевтический эффект. К примеру, наличие у дроспиренона антиминералокортикоидного действия актуализирует его использование при МГТ у женщин с АГ и абдоминальным ОЖ [15]. Дидрогестерон не снижает протективного действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что создает преимущество схемам, включающим этот прогестаген в МГТ у женщин с СД и ожирением [16].

Терапевтический аспект положительных эффектов МГТ

Изучение профилей пользы/риска при обобщении результатов многочисленных исследований, посвященных использованию МГТ, продемонстрировало позитивное влияние этого лечения на многочисленные аспекты здоровья женщины зрелого возраста [2], отдельные из них находятся в зоне непосредственного интереса врачей терапевтических специальностей, в том числе участковых терапевтов и врачей общей практики.

Доказательную базу на сегодняшний день имеют следующие положения о МГТ [3]:

• МГТ — наиболее эффективное средство лечения вазомоторных расстройств;
• качество жизни, сексуальная функция и другие, связанные с менопаузой жалобы, такие как боли в суставах и мышцах, изменения настроения и нарушения сна, могут улучшиться на фоне МГТ;
• МГТ эффективна в плане профилактики менопаузального ОП, она показала значительное снижение риска перелома бедра, позвоночника и других переломов в постменопаузе;
• МГТ, включающая только эстрогены (в стандартной дозе), может снизить риск инфаркта миокарда и общую смертность;
• наблюдательные исследования показывают, что МГТ, проводимая у женщин со спонтанной или ятрогенной менопаузой, наступившей до 45 и особенно до 40 лет, связана со снижением риска ССЗ, увеличивает продолжительность жизни и снижает риск деменции;
• МГТ может быть полезной в улучшении настроения у женщин в фазе ранней постменопаузы с депрессивными и/или тревожными расстройствами.

Появляется все больше сведений о таких позитивных свойствах МГТ, как способность предупреждать развитие у женщин СД 2-го типа, абдоминального ОЖ и сдерживать возрастное ухудшение когнитивных способностей [1, 2].

Когда назначать и как долго проводить МГТ?

На основании многочисленных данных, оценивающих соотношение риск/польза при МГТ в различных (по времени начала и продолжительности лечении) группах женщин, была сформирована концепция «окна терапевтических возможностей» [17]. Рекомендуется начинать МГТ в возрасте от 45 до 60 лет (при своевременной менопаузе) и не позднее 10 лет после менопаузы. В этот период МГТ не сопровождается риском сердечно-сосудистых и метаболических нарушений [11].

При преждевременной менопаузе (до 40 лет) можно обсудить вопросы целесообразности применения комбинированных оральных контрацептивов [1].

Женщинам с преждевременной недостаточностью яичников рекомендуется МГТ до среднего возраста наступления менопаузы [17], т. е. до возраста 50–52 года.

Согласно российским рекомендациям [1], средняя продолжительность приема комбинированной гормональной терапии составляет 5 лет, монотерапии эстрогенами — 7 лет. Тем не менее, в последние годы все чаще обсуждаются вопросы возможности продолжения системной гормональной терапии у женщин, находящихся в поздней постменопаузе [13, 17].

Противопоказания к МГТ

У значительной части российских женщин имеется достаточно сдержанное отношение к МГТ, что обусловлено в немалой степени навязчивым страхом перед гормонами как таковыми [14]. Между тем круг противопоказаний к МГТ включает достаточно ограниченный перечень состояний [1], среди них:

• рак молочной железы и эндометрия;
• острый гепатит, опухоли печени;
• острый тромбоз глубоких вен;
• острая тромбоэмболия;
• аллергия к ингредиентам МГТ;
• кожная порфирия.

К числу относительных противопоказаний относят: миому матки, эндометриоз, мигрень, венозный тромбоз и эмболию в анамнезе, семейную ГТГ, ЖКБ, эпилепсию, рак яичников в анамнезе.

В целом доля женщин с КС, которым противопоказана МГТ, достаточно скромна и составляет порядка 16,8% [18].

При беседе с женщинами зрелого возраста в качестве аргумента в пользу МГТ должны приводиться данные, согласно которым своевременно назначенная МГТ не только эффективно купирует менопаузальные симптомы и улучшает качество жизни на данный момент, но и снижает риск развития болезней старения в отдаленной перспективе [19].

Терапевтический спектр обследований перед МГТ

Согласно современным требованиям, перед МГТ женщина должна быть проконсультирована терапевтом и пройти соответствующее обследование [1, 11].

При сборе анамнеза необходимо оценить риск тромбозов (перенесенные в молодом возрасте у себя или ближайших родственников инсульты или инфаркты миокарда, наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий, привычного невынашивания беременности, мертворождений, периодов неподвижности более суток в последние 2 недели, а также планирование в ближайшее время хирургической операции). Важно уточнить наличие в анамнезе порфирии, ОП (переломов), ССЗ, патологии ЖКТ, СД, получить представление о вредных привычках (курении, алкоголизме) и образе жизни (физическая активность и питание) женщины.

В обязательном порядке терапевту необходимо оценить индекс массы тела, АД, направить женщину на общий анализ крови и мочи, исследование липидного спектра и определение в крови глюкозы и тиреотропного гормона.

В случае необходимости (при соответствующих подозрениях) терапевт должен назначить ультразвуковое исследование печени, колоноскопию, денситометрию поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, рекомендовать провести анализы крови на печеночные ферменты, гемостазиограмму и D-димер, определить уровень витамина D и направить образцы крови на выявление тромбофилических мутаций [1].

Заключение

Таким образом, МГТ является действенной мерой сохранения здоровья женщин зрелого возраста. Решение о проведении МГТ должно приниматься хорошо информированной женщиной при участии гинеколога и других специалистов, среди которых важная роль отводится терапевту.

Литература

1. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 02.10.2015 г. № 15–4/10/2–5804.
2. Baber R. J, Panay N., Fenton A. and the IMS Writing Group NS 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016; 19 (2): 109–150.
3. De Villiers T. J., Hall J. E., Pinkerton J. V., Cerdas Perez S., Rees M., Yang C., Pierroz D. D. Revised Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy // Climacteric. 2016; 19: 313–315.
4. Harlow S. D., Gass M., Hall J. E. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop+10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging // Climacteric. 2012; 15: 105–114.
5. Чазова И. Е., Сметник В. П., Балан В. Е. и др. Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери- и в постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов // Практическая медицина. 2009; 2: 5–18.
6. Гинекология. Национальное руководство / Под ред. В. И. Кулакова, Г. М. Савельевой, И. Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011: 1088 (Серия «Национальные руководства).
7. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013: 752 с.
8. Риз М. и др.: Менопауза / Пер. с англ. под ред. В. П. Сметник. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2011. 240 с.
9. Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. Гинекологическая эндокринология. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 528 с.
10. Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Справочник гинеколога-эндокринолога. М.: Практическая медицина, 2009. 202 с.
11. Мычка В. Б., Толстов С. Н., Прохорова Ю. В., Салов И. А., Верткин А. А. Женщина на амбулаторном приеме: что должен знать терапевт? // Доктор.Ру. 2014; 55 (9): 67–75.
12. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом: клинические рекомендации. М.: РМОАГ, 2013. 43 с.
13. Овсянникова Т. В., Куликов Т. В. Индивидуальный выбор менопаузальной гормональной терапии // Гинекология 2016; 4: 59–62.
14. Иловайская И. А., Войташевский К. В. Молодильные яблоки XXI столетия. Менопаузальная гормональная терапия: возможность и риски // Status Praesens. 2015; 5: 80–86.
15. Баранова Е. И., Большакова О. О., Зазерская И. Е., Юсипова Т. Х. Влияние заместительной терапии с дроспиреноном на структурно-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у женщин с гипертонической болезнью и абдоминальным ожирением в постменопаузе // Артериальная гипертензия. 2015; 4: 372–377.
16. Григорян О. Р. Менопаузальный синдром у женщин с сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2013; 3: 103–108.
17. De Villiers T. J., Pines A., Panay N. et al. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health // J. Climacteric. 2013; 16: 316–337.
18. Пестрикова Т. Ю., Юрасова Е. А., Ячинская Т. В., Ковалева Т. Д. Менопаузальная гормональная терапия или негоромнальное лечение: рациональный выбор // Гинекология. 2015; 3: 94–39.
19. Юренева С. В., Ильина Л. М., Якушевская О. В. Менопаузальная гормональная терапия в постменопаузе: качество жизни сегодня и в долгосрочной перспективе // Гинекология. 2016; 1: 24–29.

И. В. Мадянов*, 1, доктор медицинских наук, профессорТ. С. Мадянова**

* ГАУ ДПО Институт усовершенствования врачей МЗ ЧР, Чебоксары** ООО «Медицинский центр «Айболит М», Чебоксары

1 Контактная информация: [email protected]

www.lvrach.ru

Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики

Опубликовано в журнале:ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 13 | №3

Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики

ЯЗ.ЗайдиеваГУЗМосковский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Резюме

Обзор. Профилактика и лечение климактерических расстройств, кроме длительной заместительной гормонотерапии, требует проведения комплексных мероприятий, включающих использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, что нивелирует негативные эффекты гормональной терапии, позитивно влияет на состояние здоровья женщины и сохраняет качество жизни. Ключевые слова: климакс, заместительная гормонотерапия, магний, пиридоксин.

Hormone Therapy in Menopause: Recomendations for general practice

YaZZaydievaState Health Care Institution Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology

SummaryA review. Prevention and treatment of menopausal disorders in addition to long-term hormone replacement therapy requires a complex of measures, including use of oral magnesium preparations in combination with pyridoxine to neutralize some negative effects of hormone replacement therapy and also to improve health status and quality of life.Key words: menopause, hormone replacement therapy, magnesium,pyridoxine. Сведения об авторе

Зайдиева Яна Зайдиевна - д-р мед. наук, проф., руководитель отделения гинекологической эндокринологии ГУЗ МОНИИАГ. Тел. (499) 268-09-02

Климактерий - физиологический период, в течение которого на фоне возрастного снижения и последующего выключения функции яичников происходит сложная биологическая трансформация различных функций женского организма, перестраивается деятельность отдельных структур центральной нервной системы (ЦНС), изменяется активность вегетативной нервной системы. Инволюционные процессы в репродуктивной системе характеризуются прекращением сначала детородной функции, а позднее и менструаций. В связи с особенностями системных изменений, обусловленных постепенным угасанием функции яичников, выделение отдельных фаз климактерия («менопаузальный переход», пери-и постменопауза) приобретает важное практическое значение.

Менопауза - это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины, обусловленная гормональной функцией яичников. Точная дата менопаузы устанавливается лишь ретроспективно - после 12 мес отсутствия менструации. Менопауза является закономерным генетически запрограммированным процессом, однако гормональные сдвиги, которые происходят в этот период, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, вносят существенный вклад в изменение качества жизни и патогенез многих «возрастных» заболеваний у женщин, что обусловливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества.

Прошлое десятилетие характеризовалось значительными колебаниями мнений относительно преимуществ и риска гормональной терапии (ГТ), назначаемой женщинам в климактерии.

Данные рекомендации представляют собой общий и простой обзор, который служит общей платформой при рассмотрении всех проблем, связанных с различными аспектами ГТ. Эти рекомендации были рассмотрены и обсуждены представителями более чем 60 национальных и региональных обществ по менопаузе со всех континентов и могут быть легко приспособлены и изменены согласно местным потребностям.

Терминология

Для придания единообразия и последовательности терминам, характеризующим связанные с менопаузой виды терапии, были даны следующие четкие определения:

• ЭТ. Эстрогенная терапия.• ЭПТ. Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия.• ГТ. Гормональная терапия (включающая ЭТ и ЭПТ).• НК-ЭПТ. Непрерывная комбинированная ЭПТ (ежедневное назначение эстрогена и прогестагена).• ЦК-ЭПТ. Циклическая комбинированная ЭПТ (эстроген ежедневно, а прогестаген последовательно в циклическом режиме).• Прогестагены. Терапия включает прогестерон и прогестины.• Термин «преждевременная менопауза» (возраст - 40 лет или моложе).• Термин «ранняя менопауза» означает прекращение менструаций до 45 лет.• «Выбор времени начала» терапии - выбор времени относительно сроков менопаузы (последней менструации).

Обследование пациенток перед лечением

Перед назначением любого терапевтического режима, включая ЭТ/ЭПТ, у каждой женщины следует провести полную оценку состояния ее здоровья, включая сбор семейного и личного анамнеза, и физическое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Учитывая возраст женщины и принятые национальными рекомендациями сроки, проводится маммография, желательно в течение предыдущих 12 мес перед началом терапии. Другие специальные методы исследования, например костная денситометрия, используются по показаниям, но обязательно при наличии переломов.

Классификация климактерических расстройств

1-я группа - ранние симптомы:• вазомоторные: приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение;• эмоционально - вегетативные: раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, нарушения концентрации и внимания, бессонница, снижение либидо.

2- я группа - средневременные:• урогенитальные: сухость во влагалище, боль при половом сношении (диспареуния), зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи;• кожа и ее придатки: сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос.

3- я группа - поздние:• обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, артрозо-артриты, деменция.

Большая гамма климактерических расстройств в значительной степени объясняется генитальной и экстрагени-тальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону [1]. Адаптация к эстроген-дефицитному состоянию (период перименопаузы и ранней постменопаузы) наряду с типичными менопаузальными симптомами сопровождается взаимосвязанными функциональными, структурными и обменными изменениями в важнейших органах и тканях, которые клинически у ряда женщин могут проявиться позднее возникновением серьезных проблем со здоровьем (переломы позвонков или шейки бедра, инфаркт миокарда, деменция и др.)

Использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ) эффективно купирует вазомоторные симптомы (приливы, гипергидроз, сердцебиение и др.), нормализует сон, улучшает настроение и общее самочувствие, а также предупреждает развитие атрофических изменений в урогенитальном тракте [2, 3]. При этом назначение ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов или проявлений урогенитальной атрофии противодействует некоторым возрастным метаболическим нарушениям, особенно важными из которых, безусловно, являются дислипидемия (повышение атерогенного потенциала) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [4, 5]. В последнее время большое внимание уделяется не только наличию четких показаний для ГТ, исходному состоянию здоровья женщин и оценке факторов риска указанных заболеваний, но также индивидуальному подбору дозы, времени начала, режима, пути введения гормонов, что и значительной мере определяет ее эффективность и безопасность.

В отличие от молодых женщин с преждевременным выключением функции яичников, в том числе после овариэктомии, которым необходимо полноценное гормональное замещение для профилактики указанных метаболических расстройств, после наступления естественной менопаузы в возрасте около 50 лет целью ГТ является сохранение качества жизни, поддержание нормального функционирования эстрогензависимых органов и тканей и сохранение здоровья на будущее. Доказано, что в постменопаузе низкая доза эстрогенов (1 мг 17-р-эстрадиола) вполне достаточна и обеспечивает все необходимые эффекты: купирует вазомоторные симптомы, благоприятно влияет на липидный профиль, препятствует потере костной массы и при этом не оказывает негативного влияния на метаболические процессы в организме и хорошо переносится [6]. Как известно, эстрогены стимулируют синтез ангиотензиногена в печени, что ведет к повышению уровня альдостерона и задержке натрия и воды. У чувствительных женщин это может приводить к незначительному повышению артериального давления, болезненности молочных желез и увеличению массы тела, т.е. во многом определять побочные эффекты данной терапии. При использовании низкой дозы эстрогена происходит меньшая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 7].

Показания к назначению прогестагенов

Помимо подбора минимальной эффективной дозы эстрогена большое внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента ГТ, который необходим для «защиты» эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов [8]. Прогестаген должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону (метаболически нейтрален), но и по возможности иметь дополнительные эффекты, корректирующие возрастные метаболические изменения.

Прогестагены в зависимости от химической структуры и дозы обладают не только собственно прогестагенной активностью, но и так называемыми «частичными» или «остаточными» эффектами (антиэстрогенным, андрогенным, глюкокортикоидным и др.), обусловленными их взаимодействием с другими стероидными рецепторами [7, 9]. Побочные эффекты и переносимость комбинированных препаратов для ЗГТ также во многом определяются свойствами прогестагенного компонента. Это представляется особенно важным при использовании непрерывного режима терапии у женщин в постменопаузе, так как длительность приема и суммарная доза прогестагена значительно превышают таковые при циклическом режиме терапии. Например, наличие специфических рецепторов в стенке сосудов позволяет различным прогестагенам оказывать собственное модулирующее влияние на их функцию, результатом чего может явиться нестабильность тонуса и повышение сопротивляемости стенки сосудов. Для многих из них, в том числе для натурального прогестерона, особенно в больших дозах, характерен антиэстрогенный эффект, проявляющийся в снижении числа эстрогенных рецепторов и противодействии на молекулярном уровне сосудорасширяющему влиянию эстрадиола.

Известно, что у женщин в постменопаузе андрогены ухудшают липидный профиль и вызывают инсулинорезистентность. При первичном прохождении через печень в случае перорального применения прогестагены с остаточными андрогенными свойствами могут уменьшать благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов. Кроме того, большинство синтетических прогестагенов - производных 19-нортестостерона ухудшают толерантность к глюкозе, способствуют развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, особенно при длительном применении. В связи с этим нивелируется один их важнейших эффектов эстрогенов - благоприятное влияние на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину. Нарушения углеводного обмена развиваются медленно и в ранней постменопаузе могут носить субклинический характер, тем не менее, назначение прогестагенов с неблагоприятным метаболическим потенциалом у таких женщин нежелательно [5, 6].

Режимы прогестагенов

Некоторые женщины с интактной маткой на фоне ЭПТ могут испытывать нежелательные побочные эффекты, связанные с прогестагенным компонентом. Однако не существует достаточных доказательных данных, чтобы подтвердить безопасность для эндометрия использования без учета инструкции к применению в качестве альтернативы стандартным режимам ЭПТ следующих методов терапии: пролонгированного циклического режима (т.е. прогестаген через каждые 3-6 мес в течение 12-14 дней), влагалищного прогестерона или низкодозированных эстрогенов без добавления прогестагенов [10]. До получения более убедительных результатов доказательных исследований рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием эндометрия у женщин при использовании любого из этих режимов терапии. Представляют особый интерес данные, касающиеся эффективности низкодозированных режимов терапии, применяемых с целью уменьшения побочных эффектов.

Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников

Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников связаны со снижением риска рака молочных желез и при этом - с более ранним началом развития остеопороза и ишемической болезни сердца, но нет убедительных данных относительно влияния ЭТ или ЭПТ на заболеваемость или смертность от этих состояний. Такой показатель, как соотношение преимуществ/риска терапии у более молодых женщин, начинающих ее в более раннем возрасте, может быть более благоприятным, но в настоящее время доказательные данные по этому вопросу отсутствуют.

Соотношение риск/преимущества терапии

Использование ЭТ/ЭПТ должно определяться целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов и «областей» нарушения (таких как сексуальность и сон), которые могут иметь воздействие на качество жизни (QOL), и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, венозного тромбоэмболизма, сахарного диабета и других состояний у каждой конкретной женщины [1, 3, 11].

Использование низких доз

Должна рассматриваться возможность использования более низких доз препаратов для ЭТ/ЭПТ по сравнению со стандартными дозами. В большинстве исследований на фоне низкодозированной ГТ продемонстрировано почти эквивалентное купирование вазомоторных и вульвагинальных симптомов, а также повышение МПКТ. Однако некоторым женщинам при сохранении локальных влагалищных симптомов может потребоваться назначение дополнительной местной терапии. Низкодозированная ЭТ и ЭПТ лучше переносится, в связи с чем может характеризоваться лучшим соотношением преимуществ/риска, чем стандартные дозы [6].

Парентеральная терапия

Парентеральные режимы ЭТ/ЭПТ обладают как определенными преимуществами, так и недостатками, но долгосрочное соотношение преимущества/риск при использовании этого пути введения гормонов не было изучено. Различия эффектов парентеральных и оральных средств связаны с так называемым «первичным пассажем через печень», уровнем гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью составляющих компонентов. Существуют данные, что использование трансдермального 17-р-эстрадиола может быть связано с более низким риском глубокого венозного тромбоза по сравнению с оральными формами эстрогенов. Результаты крупного наблюдательного исследования продемонстрировали сходное увеличение риска рака молочных желез при использовании как оральных, так и трансдермальных эстрогенов.

Выбор оптимального дозового режима

• При достижении пременопаузального уровня эстрогенов в плазме крови отмечается значительное облегчение или полное купирование симптомов климактерического синдрома и одновременно реализуется защитный и профилактический эффект поздних осложнений.• Выбор дозы должен быть соразмерен со скоростью метаболического превращения в организме и инактивации. В отличие от 17-р-эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации оказывает слабый системный эффект.• Среднесуточные дозы 17-р-эстрадиола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1-2 мг; суточная доза 17-р-эстрадиола при чрескожном введении - 0,05 мг.• После 60 лет суточная доза эстрогенов должна быть снижена в сравнении с предшествующей.• Непременное сочетание эстрогенного компонента с назначением прогестагенов в циклическом или непрерывном режиме.• Поскольку основное предназначение прогестагена при ЗГТ - защита эндометрия от развития пролиферативных процессов, важным моментом является не только выбор самого прогестагена, а его суммарная доза на лечебный цикл.

Показаниями для назначения ЗГТ является наличие климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, постменопаузальный остеопороз. Особое место занимает когорта женщин с преждевременной (идиопатической или хирургической) менопаузой (до 40 лет) в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4-5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, а также ускоренным развитием остеопороза.

Индивидуализация ЗГТ

• При наличии факторов риска развития остеопороза или снижении МПКТ, в анамнезе гиперпластических процессов в мио- и эндометрии женщинам в перименопаузе с интактной маткой показаны препараты ЗГТ, в которых содержатся прогестагены - производные 19-норстероидов в циклическом режиме. В постменопаузе - препараты непрерывного режима.• При доминировании симптомов со стороны сердечнососудистой системы, повышении атерогенного потенциала липидов крови предпочтение отдается препаратам, в состав которых входят прогестагены - производные прогестерона или спиронолактона.• Наличие симптомов гиперандрогении требует применения препаратов с прогестагеном, оказывающим антиандрогенный эффект.• Женщинам с варикозной болезнью, риском венозного тромбоза, перенесшим инсульт, а также с целью достижения толерантности к углеводам, снижения инсулино-резистентности и хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса предпочтительнее назначать парентеральные формы ЗГТ.

• Больным, которым произведена операция (гистерэктомия или пангистерэктомия) по поводу наружно-внутреннего эндометриоза, следует назначать непрерывный комбинированный режим ГТ.• По показаниям ГТ препаратами непрерывного комбинированного режима может быть назначена через 1-2 года женщинам после произведенной радикальной операции по поводу рака матки, яичников, шейки матки при обязательном совместном участии онколога и пациента.• Женщинам старше 70 лет, а также при наличии противопоказаний или отказа от системной ГТ женщин более молодого возраста с урогенитальными расстройствами (УГР) назначается локально эстриол.• При выраженном астеническом и депрессивном синдроме, УГР хороший терапевтический эффект оказывают препараты, содержащие андрогенный компонент.• ЗГТ может быть назначена при диффузных формах внутреннего эндометриоза 1-2-й степени без клинических проявлений, при наличии миоматозных узлов (не более 3) межмышечной или подбрюшинной локализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2-3 см при нормальных или несколько увеличенных размерах матки. Однако, на фоне ЗГТ каждые 6 мес необходим УЗИ-контроль (эндовагинальным датчиком), так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома матки) в первые 6 мес, чаще на фоне циклического режима, может наблюдаться тенденция к росту миоматозных узлов. При значительном увеличении размеров узлов и появлении в них кровотока ЗГТ следует отменить. Препараты назначаются в зависимости от фазы климактерия. Однако при выборе препарата предпочтение следует отдавать тем из них, в состав которых входят прогестагены норстероидного класса, обладающие одновременно мощным антипролиферативным эффектом и дополнительным антиэстрогенным действием на мио- и эндометрий. Циклический режим ЗГТ данной группе больных не следует назначать более 2 лет, после чего необходимо перейти на непрерывную схему лечения. Для указанной когорты пациентов вариантом выбора может быть введение внутриматочной системы, содержащей прогестаген.• В ряде случаев ЗГТ позволяет добиться значительных успехов в ликвидации психовегетативных нарушений. При отсутствии эффекта в течение 3 мес положительного эффекта необходимо проведение сочетанной терапии, т.е. присоединение магнетерапии в сочетании с витамином В6.

Роль микронутриентов

Помимо участия в поддержании электрического потенциала клеточной мембраны, включая и нейромышечную функцию, магний является кофактором для ферментов, которым необходима аденозинтрифосфат, а также синтеза и репликации ДНК и РНК и стимуляции синтеза оксида азота и простаноидов [12]. Магний оказывает стабилизирующее воздействие на сердечный ритм, важен в регуляции нервно-мышечной активности сердечной мышцы, необходим для метаболизма кальция и витамина С, участия в энергетическом превращении углеводов. Помимо этого, магний считается природным изолятором на пути проведения нервного импульса. Восполняя относительный дефицит допамина, он облегчает симптомы нервного напряжения: беспокойство, тревожность и раздражительность. Применение препаратов магния способствует нормализации уровня артериального и внутричерепного давления, предотвращают судорожное сокращение мышц, спастические сосудистые реакции, развитие синдрома хронической усталости, благотворно влияет на уровень липидного обмена.

Активность микронутриентов определяется и их взаимным влиянием на метаболизм, характеризуются синергизмом и потенцированием биологических эффектов. Примером подобного взаимодействия является применение магния и пиридоксина (витамина В6) в качестве кофермента, участвующего в обмене белков, углеводов и жирных кислот. Пиридоксин участвует в синтезе нейромедиаторов и ферментов, оказывает нейро-, кардио- и гепатотропное, а также гемопоэтическое действие, а обеспечивая превращение триптофана в ниацин, способствует пополнению энергетических запасов, поддержанию здоровья кожи, пищеварительного тракта, иммунной системы.

Согласно полученным данным, комбинированная терапия, включающая препараты ЗГТ + препарат Магне В6, представляется более предпочтительной у женщин с преобладанием аффективных психоэмоциональных нарушений в климактерии, и наличии симптомов дефицита магния (головокружения, вегетативно-невротические расстройства, подергивание век; судороги в мышцах; мелькание «мушек» перед глазами; головная боль; ощущение онемения и покалывания в ногах; сердцебиение, аритмия, бессонница и др.).

Терапию следует проводить 2 раза в год - весной и осенью в течение 2-3 мес. Кроме того, при легких формах тревожности и депрессии в симптомокомплексе климактерического синдрома Магне В6 может стать альтернативой применению бензодиазепинов [13].

Эффективность ЗГТ

Эффективность ГТ зависит от тяжести проявлений климактерических расстройств, наличия соматических заболеваний и правильного выбора препарата.Ранние типичные симптомы климактерического синдрома, как правило, начинают уменьшаться уже к концу 1-го месяцаЗГТ, стойкий эффект достигается к 4-6-му месяцу лечения, максимальный эффект - спустя 2-3 года [3].

УГР. Эффективность системной ЗГТ при легких и средних формах УГР у женщин в перименопаузе составляет до 80%. При тяжелых нарушениях ЗГТ сочетается с препаратами антихолинэстеразного действия и местным использованием эстриола (около 50%). В постменопаузе локальные формы эстриола могут использоваться пожизненно, так как при отмене любого типа терапии через 1-3 недели отмечается рецидив УГР [2, 11].

Сердечно-сосудистая система. Существенные положительные эффекты ЗГТ отмечаются к концу 6-го месяца терапии: снижается частота сердечных сокращений, уменьшаются боли в области сердца, стабилизируется артериальное давление, исчезают приступы симпатико-адреналовых кризов. Однако при продолжительности постменопаузы более 5 лет, эффект достигается позже. Снижение степени атерогенности крови при использовании ЗГТ (циклической) происходит стабильно к 9-12 мес лечения: снижение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, повышение липопротеидов высокой плотности, снижение индекса атерогенности. ЗГТ способствует увеличению ударного и минутного объема сердца, улучшению показателей сократительной способности миокарда [5, 14].

Постменопаузальный остеопороз. Среди так называемого «золотого стандарта» антирезорбтивных средств ЗГТ является наиболее эффективной для профилактики и лечения остеопороза. ЗГТ в течение 1-го года терапии способствует лишь остановке процессов резорбции, но в последующие 2-3 года масса костной ткани начинает увеличиваться. Установлено, что ЗГТ снижает частоту переломов шейки бедра на 50%, позвонков - на 70-80% при использовании в течение 5-7 лет. При выраженном постменопаузальном остеопорозе можно сочетать ЗГТ с другими препаратами (например, бисфосфонатами) либо использовать последние как монотерапию при противопоказаниях к ГТ и в старческом возрасте [15].

Считается доказанным, что ГТ на 30% снижает риск развития рака толстого кишечника.

Выводы

Таким образом, профилактика и лечение климактерических расстройств, особенно обменнотрофических помимо длительной заместительной ГТ, требует проведения комплексных мероприятий, включающих не только режим труда, отдыха и питания, но и использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, позволяющих нивелировать негативные эффекты ГТ, позитивно влиять на состояние здоровья женщины, сохранять ее трудоспособность и качество жизни.

Список литературы

1. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH. IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric 2007; 10:195-6. 2. Балан ВЕ. Урогенитальные расстройства. В кн.: Руководство по климактерию. Под ред. ВП.Сметник, В.И.Кулакова). М., 2001; с. 194-256. 3. MacLennan A Lester S, Moore V. Oral estrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes: a systemic review. Climacteric 2001; 4:58-74. 4. Delmas PD, Rizzoli R, Cooper C, Reginster JY. Treatment of patients with postmenopausal osteoporosis is worthwhile. The position of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2005; 16:1-5. 5. Rosano GMC, Mercuro G, Vitale C et al. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy. Gynecol Endocrinol 2001; 15:9-17. 6. van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. Maturitas 2007;56 (3): 231-48. 7. Sitruk-Ware R, Husmann F, ThijssenJHH et al. Role of progestin with partial antiandrogenic effects. Climacteric 2004; 7:238-54. 8. Lethaby A Suckling J, Barlow DH et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding. Cochrane Database SystRev 2004; 3: CD000402. 9. Goeretzleher G. The role of progestogens in hormone replacement. Drugs of Today 2001; 37 (Suppl. G): 1-8. 10. Riphagen FE. Intrauterine application of progestins in hormone replacement therapy: a review. Climacteric 2000; 3:199-211. 11. Genazzani AR, Gambacciani M, Simoncini T. Menopause and aging, quality of life and sexuality. IMS Statement following 6th IMS Workshop, Pisa, December 2006. Climacteric 2007; 10: 88-96. 12. NewhouseIJ, ClementDB,Lai C.MedSciSportExerc 1993; 25 (5): 562-71 13. Сметник ВП., Бутарева Л.Б. Место Магне В6 в коррекции психовегетативных расстройств у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе. Фарматека. 2004; 15 (92): 74-8. 14. HaysJ, Ockene JK, BrunnerRL et al. Nengl J Med 2003; 348:1839-54. 15. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. J Am MedAssoc 2001; 285: 2891-7. 16. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: new molecules, risk, and benefits.Me^pause 2002;9:6-15.

www.adventus.info

Климактерический синдром: инновации в менопаузальной терапии | Прилепская В.Н.

Климактерический синдром (КС) – это комплекс вегетососудистых, психических и обменно-эндокринологических нарушений, значительно снижающий качество жизни женщин и требующий тщательного подбора адекватной терапии. В статье представлен обзор российских и зарубежных источников, посвященных клинике, диагностике и лечению КС, уделено внимание менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Вследствие некоторого количества нежелательных явлений на фоне приема МГТ необходимы тщательное наблюдение за переносимостью пациентками препаратов, выявление возможных осложнений и побочных эффектов.  В статье приведены результаты мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования лекарственного препарата Пинеамин®, полученного путем синтеза комплекса PPG (Polypeptides of Pineal Gland). Преимуществами данного препарата являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС, а также отсутствие токсичности. Пинеамин® можно использовать в сочетании с другими методами МГТ, а также для лечения других соматических и функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами.  Создание нового препарата на основе полипептидов эпифиза – это новые возможности терапии КС.  Ключевые слова: климактерический синдром, Пинеамин®, менопаузальная гормональная терапия, комплекс полипептидов эпифиза.

Для цитирования: Прилепская В.Н. Климактерический синдром: инновации в менопаузальной терапии // РМЖ. 2017. №2. С. 105-108

Climacteric syndrome: novel modalities for menopausal therapy Prilepskaya V.N. 

V.I. Kulakov Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow

Climacteric syndrome is a complex of vegetative, vascular, psychic, metabolic, and endocrinological disturbances which significantly reduce the quality of life and require careful treatment selection. The paper reviews Russian and international published data on clinical manifestations, diagnosis, and treatment of climacteric syndrome. Menopausal hormone therapy (HT) is of special importance. Considering adverse reactions associated with menopausal HT, careful follow-up on drug tolerability as well as complications and side effects is required. The paper also discusses the results of multicenter double-blind placebo-controlled randomized clinical trials of Pineamin®. The synthesis of polypeptides of pineal gland complex was realized via the development of novel original medicine, Pineamin®. The results of several studies demonstrate that this nontoxic agent rapidly reduces neurological and vegetative signs of climacteric syndrome. Pineamin® can be combined with other methods of menopausal HT. In addition, this agent can be used for other somatic and functional conditions since no negative drug interactions were recognized. Pineal gland polypeptide complex is a novel treatment modality for climacteric syndrome.

Key words: climacteric syndrome, Pineamin®, menopausal hormone therapy, Pineal gland polypeptide complex.For citation: Prilepskaya V.N. Climacteric syndrome: novel modalities for menopausal therapy // RMJ. 2017. № 2. P. 105–108.

Статья посвящена менопаузальной терапии

    Климактерический период (КП) – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходят постепенное снижение и выключение функции яичников и прекращение выработки эстрогенов [1–3]. В этот период сложной возрастной перестройки организма, связанной с угасанием репродуктивной системы, значительно изменяется качество жизни [4]. КП характерен как для женщин, так и для мужчин, но у последних он наступает позже и развивается медленнее.      КП часто называют менопаузальным «переходом». У женщин он возникает в возрасте от 45 до 55 лет, время возникновения КП зависит в основном от генетических особенностей организма [5]. Установлено, что у многих курящих женщин менопауза наступает на 1–2 года раньше, т. к. продукты курения разрушают фолликулярный аппарат яичников [6].     Выделяют 3 фазы КП: пременопаузу, менопаузу, пост-менопаузу [1, 7]. Пременопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет. Постменопауза – это временной промежуток от менопаузы до стойкого прекращения гормональной функции яичников. Перименопаузой называют период от появления нарушений менструального цикла и вегетососудистых симптомов до 2 лет после прекращения последней менструации, называемой менопаузой. Менопауза определяется ретроспективно – через 12 мес. после последней менструации. В перименопаузе постепенно прогрессирует снижение иммунной защиты, повышается неинфекционная заболеваемость, возрастает метеолабильность, развивается остеопороз, прогрессируют дегенеративные изменения в сердечно-сосудистой системе, возникают метаболические нарушения, возрастает масса тела за счет гиперплазии адипоцитов [8]. Установлено, что процесс апоптоза фолликулов значительно ускоряется после 37 лет. Причиной этого считают снижение синтеза ингибина в гранулезных клетках фолликулов, который является основным регулятором синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе. Повышение уровня ФСГ отмечают задолго до перименопаузы при неизменившихся уровнях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гормона Е2 в крови [9–11].     КП нередко осложняется климактерическим синдромом (КС). КС – это комплекс вегетососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Наиболее распространены ранние проявления КС – вегетососудистые, которые встречаются у 40–80% женщин в КП [12].     При КС выделяют 3 типа нарушений:     – вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб, головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы;     – эмоционально-психические: раздражительность, сонливость, тревога, депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памяти;     – обменно-эндокринные: средневременные (урогенитальные симптомы, изменения кожи и ее придатков) и поздние (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз).     Средняя продолжительность вегетососудистых нарушений составляет 7,4 года, что значительно отражается на здоровье женщин, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также обменно-эндокринных нарушений [13].     Наиболее частым симптомом КС являются приливы – их частота составляет около 75%.  Ночная потливость также является часто встречающимся симптомом с частотой до 67%. К другим основным и нередко встречающимся симптомам относятся: бессонница, увеличение веса, перепады настроения, повышенная утомляемость, атрофический вагинит, боли в суставах, головные боли [12, 14]. Основной причиной КС является дефицит эстрогенов, который впоследствии приводит к нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы.

    Менопаузальная гормональная терапия 

    В лечении КС значительную роль играет менопаузальная гормональная терапия (МГТ). МГТ улучшает качество жизни женщины, способствуя профилактике целого ряда осложнений со стороны различных органов и систем, фармакологически заменяя гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов.     Показаниями к назначению МГТ являются: наличие вазомоторных и психовегетативных климактерических расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, генитоуринарные расстройства, связанные с атрофическими процессами в нижних отделах мочеполовых путей, профилактика остеопороза и переломов, преждевременная, ранняя и искусственная менопауза [15].     Существуют абсолютные и относительные противопоказания к применению МГТ. К абсолютным относят: кровотечение из половых путей неясного генеза, рак молочной железы и эндометрия, острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия, аллергия к компонентам препарата, кожная порфирия. К относительным противопоказаниям относятся: миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников в анамнезе [15].     Современные методы лечения КС принято делить на гормональные (системная терапия и местная) и негормональные методы.     Среди гормональных средств выделяют пероральные эстрогены, гестагены, трансдермальные эстрогены, комбинированные препараты (эстрогены + прогестагены).     Предпочтение отдается низко- и микродозированным гормональным контрацептивам, особенно у женщин в менопаузе.     Перед назначением МГТ необходимо провести обследование: исследование уровня гормонов крови (ФСГ, ЛГ, пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ)), обследование состояния шейки матки и молочных желез (цитологический скрининг, маммография), УЗИ органов малого таза и другие методы в соответствии с показаниями. Существуют также альтернативные (негормональные) методы лечения КС: назначение фитопрепаратов, дегидроэпиандростерона, пищевых добавок, препарата Клималанин, аминофенилмасляной кислоты, транквилизаторов, гомеопатических препаратов как в отдельности, так и в различных сочетаниях.      К числу основных типов препаратов для МГТ относятся препараты, содержащие эстрогены. Преимуществами оральных эстрогенов является то, что они удобны в применении, оказывают положительный эффект при различных климактерических расстройствах, дислипопротеинемии. Следует иметь в виду, что при применении МГТ возможны осложнения и неблагоприятные эффекты. Например, при заболеваниях ЖКТ возможно неполное всасывание препарата, требуются большие дозы для достижения эффекта. Оральные эстрогены подвергаются активному метаболизму в печени, а повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологических активных веществ (факторов свертывания крови, ангиотензина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)).      Пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ. Прием пероральных эстрогенов предрасполагает к образованию камней в желчном пузыре.      Побочные эффекты различных видов МГТ представлены в таблице 1.

    Ввиду этого на фоне МГТ необходимы динамическое наблюдение, контроль за АД, переносимостью препаратов, выявление возможных осложнений и побочных эффектов. Методы лечения КС в основном направлены на восполнение дефицита эстрогенов, нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и чаще всего применяются длительно – как правило, от 2 до 10 лет. Многие ученые уже давно задумывались о возможности создания препарата, который бы воздействовал на различные звенья репродуктивной системы и был бы более безопасным, чем МГТ, чтобы применение его было значительно более краткосрочным, но не менее эффективным.     Основываясь на значительной роли эндогенного мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы, ученые выдвинули идею о создании препарата на основе полипептидов эпифиза, восстанавливающих функциональную плотность пинеалоцитов – секретирующих клеток эпифиза [16]. Как известно, эпифиз, расположенный сопряженно с гипоталамусом в головном мозге, является главным источником эндогенного мелатонина. Роль эндогенного мелатонина в регуляции репродуктивной системы заключается в активации гонадоингибирующих нейронов, также расположенных в гипоталамусе. Гонадоингибин (GnIH) был впервые описан Tsutsui K. et al. в 2000 г. [17]. Гонадоингибин ингибирует секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и оказывает тормозящее действие на синтез кисспептина в одноименных нейронах гипоталамуса [18, 19].     Учеными из Санкт-Петербурга был синтезирован комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций PPG (Polypeptides of Pineal Gland), выделенных из эпифиза крупного рогатого скота [20, 21]. Было установлено влияние полученного комплекса на репродуктивную систему женщин, выражающееся в снижении психоэмоционального напряжения и вегетососудистых нарушений, что особенно значимо для женщин c КС [22].      Новый оригинальный препарат Пинеамин® был создан путем синтеза комплекса полипептидов эпифиза. Результаты многочисленных исследований показали, что преимуществами данного препарата являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС и отсутствие токсичности [23]. При его использовании не было выявлено негативного влияния на нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую систему и обмен веществ. Одной из особенностей Пинеамина является отсутствие пролиферативного действия на органы-мишени (шейку матки, эндометрий) даже при длительном применении [24]. В дальнейшем в крупных центрах России было проведено большое клиническое исследование по изучению эффективности препарата, результатом которого было выявление его высокой эффективности и безопасности при применении у пациенток с КС, преимущественно при вегетососудистых и психоневрологических нарушениях [23].     Была проведена оценка пролиферативного эффекта препарата. После детального обследования отобрали 120 пациенток и разделили их на 3 равные по количеству группы: 1-я – пациентки, принимающие плацебо, 2-я – Пинеамин® (1 курс), 3-я – Пинеамин® (2 курса). Всем пациенткам проводилась оценка толщины эндометрия по УЗИ до лечения, через 90 и 180 дней применения. Толщина эндометрия статистически значимо не увеличивалась в 3-х группах – в группе плацебо и группах, получавших Пинеамин® (p<0,05). Клинически значимых отклонений в состоянии эндоцервикса по данным исследования мазков из эпителия шейки матки по Папаниколау не выявлено ни у одной из пациенток.      В ходе исследования проводилась оценка показателей системы свертываемости крови (фибриноген, ПТИ, АТЧВ и МНО). По результатам исследования препарат Пинеамин® не оказывал воздействия на ее показатели, и их уровень находился в пределах нормы и соответствовал уровню на момент включения пациенток в исследование. Таким образом, Пинеамин® можно считать безопасным в отношении влияния на свертывающую систему крови.     Исследовались показатели липидного профиля крови в динамике. Исходные показатели липидного обмена достоверно не отличались от таковых через 180 дней приема Пинеамина (p<0,04). Это позволило сделать вывод, что Пинеамин не влияет на липидный профиль, нет необходимости в дополнительном лабораторном контроле.      При оценке безопасности применения препарата Пинеамин® в ходе исследования в обеих группах (плацебо и Пинеамин®) выявлено 22 случая нежелательных явлений (НЯ). Статистически значимой разницы в частоте развития НЯ по группам не выявлено. Практически все случаи НЯ [22] были расценены как несерьезные и полностью обратимые (ОРВИ, глоссит, менструальноподобная реакция, преходящее повышение уровня эстрадиола, инфильтрат в месте инъекции). Одно серьезное НЯ в виде острого коронарного синдрома отмечено в группе плацебо через 3 мес. после окончания инъекций. Каких-либо статистических закономерностей, связанных с получением курса инъекций Пинеамина, не выявлено.     Пинеамин® можно использовать в сочетании с МГТ, а также для лечения других соматических и функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами. 

    Заключение

    Симптомы, возникающие у женщин в КП, значительно влияют на качество жизни. В современной медицине является чрезвычайно актуальным выбор метода терапии для пациенток с КС. Препарат Пинеамин® отличается малым числом побочных эффектов и минимальным влиянием на органы. Применение его в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с другими методами лечения открывает новые возможности для врачей при лечении такого сложного патологического состояния, как КС.      Предварительный анализ практического опыта применения препарата у 450 женщин с КС в различных городах России выявил его эффективность, снижение выраженных нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов при хорошей переносимости.     Таким образом, в арсенале врачей появилось средство нового класса с уникальными возможностями для лечения больных с КС. Исследования продолжаются.

Литература

1. Сметник В.П., Кулаков В.И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2001. 120 с. [Smetnik V.P., Kulakov V.I. Rukovodstvo po klimakteriju. M.: MIA, 2001. 120 s. (in Russian)].2. Крымская М.Л. Климактерический период. М.: Медицина, 1989. 270 с. [Krymskaja M.L. Klimaktericheskij period. M.: Medicina, 1989. 270 s. (in Russian)].3. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.Н. Руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Медпресс-информ, 2008. 528 с. [Serov V.N., Prilepskaja V.N., Ovsjannikova T.N. Rukovodstvo po ginekologicheskoj jendokrinologiiю M.: Medpress-inform, 2008. 528 s. (in Russian)].4. Meczekalski В., Katulski К., Podfigurna-Stopa А. et al. Spontaneous endogenous pulsatile release of kisspeptin is temporally coupled with luteinizing hormone in healthy women // Fertil Steril. 2016. Vol. 105(5). P. 1345–1350.5. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология: Руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2015. 532 с. [Serov V.N., Prilepskaja V.N., Ovsjannikova T.V. Ginekologicheskaja jendokrinologija: Rukovodstvo. M.: MEDpress-inform, 2015. 532 s. (in Russian)].6. Сметник В.П. Медицина климактерия. Ярославль: Литера, 2006. 848 с. [Smetnik V.P. Medicina klimakterija. Jaroslavl': Litera, 2006. 848 s. (in Russian)].7. Кулаков В.И., Вихляева Е.М. Менопаузальный синдром. М., 1996. 66 с. [Kulakov V.I., Vihljaeva E.M. Menopauzal'nyj sindrom. M., 1996. 66 s. (in Russian)].8. Руководство по эндокринологической гинекологии / под ред. Вихляевой Е.М. М.: МИА, 2006. С. 96–203 [Rukovodstvo po jendokrinologicheskoj ginekologii / pod red. Vihljaevoj E.M. M.: MIA. 2006. S. 96–203 (in Russian)].9. Gougeon A. et al. Age-related changes of the population of human ovarian follicles: increase in the disappearance rate of non-growing and early-growing follicles in aging women // Biol. Reproduct. 1994. Vol. 50(3). P. 653–663.10. Welt C. et al. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84(1). P. 105–111.11. Ericson G. In Perimenopause. Serono Symposia, USA. Rogerio A. Lobo. Springer, 1997. P. 101–118.12. Al-Safi Z.A., Santoro N. MHT and menopausal semptoms // Fertil Steril. 2014. Vol. 101(4). P. 905–915.13. Юренева С.В., Дубровина А.В. Применение ультранизких доз препаратов при проведении менопаузальной гормональной терапии // Проблемы репродукции. 2015. № 3. С. 122–126 [Jureneva S.V., Dubrovina A.V. Primenenie ul'tranizkih doz preparatov pri provedenii menopauzal'noj gormonal'noj terapii // Problemy reprodukcii. 2015. № 3. S. 122–126 (in Russian)].14. Santoro N.et al. Menopausal symptoms and their management // Endocrinol Metab Clin North Am. 2015. Vol. 44(3). P. 497–515.15. Baber R.J. et al. 2016 IMS Reccommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016. Vol. 19(2). P. 109–150.16. Jan J., Reiter R.J., Wong P.K. et al. Melatonin has membrane receptor-independent hypnotic action on neurons: an hypothesis // J Pineal Res. 2011. Vol. 50(3). P. 233–240.17. Tsutsui K. et al. A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonadotropin release // Biochem Biophys Res Commun. 2000. Vol. 275. P. 661–667.18. Ubuka T. et al. Gonadotropin-inhibitory hormone neurons interact directly with gonadotropin-releasing hormone-I and II neurons in European starling brain // Endocrinology. 2008. Vol. 149(1). Р. 268–278.19. Wahab F., Shahab M., Behr R. The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction // J. Endocrinol. 2015. Vol. 225(2). Р. 49–66.20. Долгов Г.В., Цвелев Ю.В., Малинин В.В. Биорегулирующая терапия в акушерстве и гинекологии. СПб.: Фолиант, 2004. 144 с. [Dolgov G.V., Cvelev Ju.V., Malinin V.V. Bioregulirujushhaja terapija v akusherstve i ginekologii. SPb.: Foliant, 2004. 144 s. (in Russian)].21. Линькова Н.С. Пептидергическая регуляция экспрессии сигнальных молекул в пинеальной железе и тимусе при старении. СПб., 2014. 489 с. [Lin'kova N.S. Peptidergicheskaja reguljacija jekspressii signal'nyh molekul v pineal'noj zheleze i timuse pri starenii. SPb., 2014. 489 s. (in Russian)].22. Блазл Л. Эндогенный мелатонин и полипептиды эпифиза (PPG): что мы знаем и не знаем об этом: Тезисы научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика: диагностика, лечение, профилактика». XXII Всероссийский конгресс с международным участием. М., 2015 [Blazl L. Jendogennyj melatonin i polipeptidy jepifiza (PPG). Chto my znaem i ne znaem ob jetom: Tezisy nauchno-prakticheskoj konferencii «Ambulatorno-poliklinicheskaja praktika: diagnostika, lechenie, profilaktika». XXII Vserossijskij kongress s mezhdunarodnym uchastiem. M., 2015 (in Russian)].23. Прилепская В.Н., Радзинский В.Е., Богатова Н.К. Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома // Гинекология 2016. № 1. С. 1–7 [V.N. Prilepskaja, V.E. Radzinskij, N.K. Bogatova. Novoe v profilaktike i terapii klimaktericheskogo sindroma // Ginekologija 2016. № 1. S. 1–7 (in Russian)].24. Касян В.Н. Климактерический синдром с позиций нейрогуморальной регуляции: только о новом // Status Praesens. 2016. № 5(34). С. 65–71 [Kasjan V.N. Klimaktericheskij sindrom s pozicij nejrogumoral'noj reguljacii: tol'ko o novom // Status Praesens. 2016. № 5(34). S. 65–71 (in Russian)].

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

www.rmj.ru

Обновленные рекомендации Международного общества по менопаузе по менопаузальной гормональной терапии и сохранению здоровья женщин среднего возраста, 2013 | АГЭ

Сокращенный вариант

 

Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health

 

T. J. de Villiers , A. Pines  , N. Panay , M. Gambacciani , D. F. Archer , R. J. Baber , S. R. Davis, A. A. Gompel , V. W. Henderson, R. Langer, R. A. Lobo, G. Plu-Bureau  и D. W. Sturdee , on behalf of the International Menopause Society

 

CLIMACTERIC 2013;16:316–337

ВВЕДЕНИЕ

 

Через десять лет после первой публикации результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative (WHI) атмосфера вокруг проблемы менопаузальной гормональной терапии (MГT) проясняется и становится все более прагматичной. Маятник качнулся в обратную сторону от максимально отрицательного отношения к менопаузальной гормональной терапии (МГТ), прежде всего, в результате подтверждения важности возраста на момент  ее начала  и  хорошего профиля безопасности  у женщин моложе 60 лет.

 

В ноябре 2012 г. Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS) организовало  совещание с участием представителей Американского общества по репродуктивной медицине (The American Society for Reproductive Medicine), Азиатско-Тихоокеанской Федерации по  менопаузе (The Asia Pacific Menopause Federation), Эндокринологического общества (The Endocrine Society), Европейского общества по менопаузе и андропаузе (The European Menopause and Andropause Society), Международного фонда по остеопорозу (The International Osteoporosis Foundation) и Северо-американского общества по менопаузе (The North American Menopause Society)  и других  заинтересованных медицинских ассоциаций с целью достижения глобального консенсуса по использованию МГТ и обновления рекомендаций IMS от 2011 г. В результате этого совещания было разработано Глобальное Консенсусное Заявление (Global Consensus Statement*), недавно изданное  одновременно в журналах Climacteric и Maturitas и поддержанное всеми  вышеупомянутыми организациями.

 

Обновленные Рекомендации  IMS 2013 г. по своей структуре и основным положениям сходны с предыдущей  версией документа от  2011 г,  отличия заключаются во внесении  рекомендаций Глобального Консенсуса (Global Consensus (GC) и новых клинических данных там,  где это необходимо.

 

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

 

Рассмотрение MГT должно быть частью глобальной стратегии, включающей рекомендации в отношении  образа жизни, диеты, физических занятий, прекращения курения и потребления безопасных уровней алкоголя для поддержания здоровья женщин в пери- и в постменопаузе.

 

MГT должна быть индивидуализирована и подобрана с учетом имеющихся симптомов и потребности в профилактике, данных личного и семейного анамнеза, результатов обследования, предпочтений и ожиданий самой женщины.

 

Польза и риски МГТ отличаются у женщин во время переходного периода и у женщин более старшего возраста в поздней постменопаузе.

 

MГT включает широкий диапазон гормональных препаратов и путей введения, с потенциально различными пользой и рисками. Таким образом, термин «класс эффекта» может вводить в заблуждение и поэтому является не приемлемым. Однако доказательства, касающиеся различий пользы и риска при применении  различных препаратов, ограничены.

 

У женщин с преждевременной недостаточностью яичников рекомендуется назначение системной МГТ, по крайней мере,  до среднего возраста естественной менопаузы. (GC*)

 

 

Консультирование пациентки должно включать обсуждение пользы и рисков MГT в ясных и понятных для нее терминах, например, с использованием  абсолютных чисел, а не процентных изменений от исходных значений, выраженных в показателях относительного риска. Это позволяет женщине и ее врачу принять хорошо информированное решение относительно использования MГT.

 

Выбор MГT − индивидуальное решение с точки зрения качества жизни и  приоритетов здоровья в целом, учитывающее также личные факторы риска, такие как возраст, длительность менопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ишемической болезни сердца и рака молочной железы. (GC*)

 

 

MГT не должна быть рекомендована без четких показаний для ее использования, т.е. существенных менопаузальных признаков или физических симптомов эстрогенного дефицита.

 

Нет никаких причин  для произвольного ограничения продолжительности MГT. Данные, полученные в ходе WHI и других исследований, в основном, свидетельствуют в поддержку безопасного использования терапии, по крайней мере, в течение 5 лет у  здоровых женщин, начавших ее до  60 лет. Длительное использование терапии свыше этого 5-летнего «окна»   приемлемо и должно основываться на индивидуальном профиле пользы и риска конкретной женщины.

 

Решение вопроса о дальнейшем продолжении  терапии  или отказе от нее  должно быть отдано на усмотрение хорошо информированной пациентки и ее врача и  зависеть от  целей терапии и объективной оценки текущего баланса индивидуальной пользы  и риска.

 

Более низкие дозы MГT, чем  применявшиеся  ранее, могут достаточно эффективно снижать менопаузальные симптомы и поддерживать качество жизни многих женщин. Однако долгосрочных данных, касающихся применения более низких доз препаратов в отношении рисков переломов, рака и сердечно-сосудистых осложнений все еще недостаточно.

 

Доза и продолжительность МГТ должны находиться в соответствии с целями терапии  и подбираться  индивидуально.  (GC*)   Эстрогены в качестве   системной монотерапии могут  применяться только у женщин после гистерэктомии, в ином случае требуется добавление микронизированного прогестерона/прогестагена  для защиты эндометрия. (GC*)

 

 

Микронизированный прогестерон и некоторые прогестагены  характеризуются  специфическими благоприятными эффектами, которые могут дополнительно обосновывать их использование помимо ожидаемого воздействия на эндометрий, например, подтверждённый гипотензивный эффект дроспиренона.

 

Прогестагены не одинаковы в отношении потенциальных неблагоприятных метаболических эффектов, влияния на когнитивную функцию или связанного с приемом гормональной терапии риска рака молочной железы в комбинации  с системной терапией эстрогенами.

 

Низкодозированный вагинальный эстрадиол и эстриол, назначаемые для облегчения симптомов мочеполовой атрофии, попадают в системный кровоток в незначительных количествах и не оказывают  стимулирующего влияния на эндометрий, поэтому нет необходимости в  параллельном назначении прогестагена.

 

Прямое поступление прогестагена в эндометрий из влагалища или с помощью внутриматочной системы, обеспечивает защиту эндометрия и при этом обусловливает меньший системный прогестагенный эффект, чем в случае других путей введения.

 

ПРЕИМУЩЕСТВА МГТ

 

Общие

 

MГT остается самой эффективной терапией вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии.

 

MГT является самой эффективной терапией умеренных и тяжелых менопаузальных симптомов и обладает наибольшими преимуществами у женщин моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. (GC*)

 

 

Другие связанные с менопаузой симптомы включают артралгии и мышечные боли, депрессию, нарушение сна и вагинальную атрофию, которые также могут улучшаться при использовании МГТ. Назначение индивидуально подобранной терапии  (включая андрогенные препараты, если необходимо) может улучшить как сексуальную функцию, так и качество жизни женщины  в целом.

 

Постменопаузальный остеопороз

 

MГT эффективна в предупреждении усиления костного метаболизма и потери костной ткани, связанной с менопаузой. MГT снижает частоту обусловленных остеопорозом переломов, включая позвоночные переломы и переломы шейки бедра даже у женщин без повышенного риска переломов. У женщин с повышенным риском переломов моложе  60 лет или в течение  10 лет постменопаузы МГТ может рассматриваться как один  из методов терапии первой линии для профилактики и лечения  остеопоротических переломов.

 

МГТ обеспечивает  эффективную  профилактику связанных с остеопорозом переломов у женщин с повышенным риском в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. (GC*)

 

 

Селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ), ралоксифен и базедоксифен, снижают риск позвоночных переломов у женщин в постменопаузе. Помимо этого, базедоксифен  предупреждает переломы бедра у женщин с повышенным риском. Было показано, что комбинация базедоксифена с конъюгированным эквинным эстрогеном (КЭЭ) купирует вазомоторные симптомы, снижает костный метаболизм и потерю костной ткани. Ралоксифен также показан для снижения риска инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе с остеопорозом, но он связан с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), сходным с таковым при применении МГТ.

 

Сердечно-сосудистые заболевания

 

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной заболеваемости и смертности женщин в постменопаузе. Основные меры профилактики включают прекращение курения, снижение веса, контроль артериального давления, регулярные аэробные физические занятия, а также контроль диабета и липидов. МГТ обладает потенциалом для улучшения профиля сердечно-сосудистого риска, благодаря благоприятному влиянию на сосудистую функцию, уровень холестерина и метаболизм глюкозы.

 

Существуют доказательства того, что эстрогенная терапия может оказывать  кардиопротективный эффект при  назначении в сроки, близкие к менопаузе (согласно концепции «окна терапевтических возможностей»). MГT также снижает риск развития диабета благодаря улучшению действия инсулина у женщин с инсулинорезистентностью, а также имеет положительные эффекты на другие взаимосвязанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как липидный профиль и метаболический синдром.

 

В WHI  у более молодых женщин в возрасте 50 – 59 лет или в течение  < 10 лет от момента наступления менопаузы отмечена  тенденция к  благоприятному влиянию гормональной терапии в отношении ишемической болезни сердца. В той части исследования, где женщины получали монотерапию эстрогенами, статистически значимо снижался  показатель суммарного коронарного риска; к концу  10-летнего периода наблюдения отмечалось статистически значимое снижение числа коронарных событий, инфаркта миокарда и общей смертности. В той части исследования, где женщины получали  эстроген-прогестагенную терапию также отмечено снижение риска, хотя и статистически не значимое.

 

Meта-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включая данные WHI, показал статистически значимое снижение риска ишемической  болезни сердца (ИБС), а также  смертности женщин моложе 60 лет. В течение 10-летнего периода наблюдения за более молодыми женщинами, получавшими терапию КЭЭ в WHI, подтверждены  ранее полученные данные о снижении риска ишемической  болезни сердца  и смертности в этой популяции женщин.

 

Недавно опубликованы результаты открытого РКИ Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS), в котором участвовали более молодые женщины в ранней постменопаузе, получавшие стандартные дозы эстрадиола и норэтистерона в течение  10 лет и наблюдавшиеся  в течение 16 лет. У женщин, получавших гормональную терапию, выявлено значимое снижение смертности и случаев госпитализации по поводу инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.

 

В двух РКИ изучались эффекты MГT путем измерения суррогатных маркеров сердечно-сосудистого риска, таких как толщина интимы–медии  сонной артерии и коронарный кальций. Одно из этих исследований — Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) — недавно было закончено и не выявило значимых различий между эффектами КЭЭ  в дозе 0.45 мг, трансдермального эстрадиола в дозе 0.05 мг и плацебо. У этих относительно молодых здоровых женщин исходно отсутствовали какие либо проявления ИБС и, возможно, промежуток времени более чем 4 года мог быть недостаточным, чтобы обнаружить различия между изучаемыми группам.  Данные  исследования Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE), в котором изучаются эффекты перорального эстрадиола в дозе 1 мг и плацебо в двух группах женщин: в одной группе длительность постменопаузы составила < 6 лет, а во второй группе —  > 10 лет, будут представлены в  2014 г.

 

С учетом этой информации, начало монотерапии эстрогенами у женщин моложе 60 лет в ранней постменопаузе без сердечно-сосудистого заболевания, по-видимому, снижает заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца. Данные, полученные при использовании комбинированной эстроген —  прогестагенной терапии являются менее четкими, но вероятно кардиопротективный эффект имеет место  в младшей возрастной группе женщин. Решение о продолжении MГT у женщин старше 60 лет должно основываться на данных анализа пользы–риска терапии, хотя имеется немного данных долгосрочных РКИ, касающихся  использования  MГT в этом контексте.

 

Данные РКИ и наблюдательных исследований представляют убедительные доказательства, что терапия эстрогенами в стандартной дозе снижает риск ишемической болезни сердца и общей смертности у женщин моложе 60 лет и в течение 10 лет постменопаузы. (GC*)   Данные в отношении эстроген – прогестагенной терапии в этой популяции женщин, хотя и являются менее четкими, демонстрируют сходную тенденцию. (GC*)   MГT не повышает риск коронарных событий у здоровых женщин моложе 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. (GC*)

 

 

Начало MГT у женщин старшего возраста с длительностью постменопаузы более 10 лет может быть связано с повышением риска коронарных событий, в основном, в первые 2 года использования. Некоторые данные показывают, что сопутствующее использование статинов может смягчить риск коронарных событий в случае начала  MГT у женщин  старше 60 лет. Поэтому не рекомендуется начинать MГT у женщин старше 60 лет исключительно с целью первичной профилактики ИБС. Последствия для женщин, начавших MГT ближе к возрасту  60 лет, неясны.

 

Другие преимущества

 

Системная MГT и особенно терапия локальными эстрогенами могут купировать изменения в мочеполовом тракте, вызванные  дефицитом эстрогенов, и поддержать вагинальное здоровье.

 

Местная терапия эстрогенами в низкой дозе предпочтительна у женщин, которые предъявляют жалобы только на сухость влагалища или связанный с этим  дискомфорт при половой жизни. (GC*) Было показано, что в  дополнение к лечению вагинальных симптомов, низко-дозированные  вагинальные эстрогены  облегчают проявления сенсорной ургентности  (прим. перевод. Непроизвольные сокращения детрузора или сенсорные сигналы, которые  ощущаются больным как ургентные позывы по мере наполнения мочевого пузыря) и уменьшают частоту инфекций мочевых путей.

 

 

MГT также оказывает благоприятное воздействие на соединительную ткань, кожу, суставы и межпозвоночные диски. Было показано,  что использование комбинированной эстроген-прогестагенной  терапии и тиболона  связано со снижением риска рака толстого кишечника. Начатая в сроки близкие к менопаузе или у более молодых женщин  в  ранней постменопаузе MГT связана со снижением  риска болезни Альцгеймера.

 

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ СЕРЬЕЗНЫЕ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ПРИЕМЕ МГТ

 

Исследования рисков MГT, главным образом, были сосредоточены на таких событиях, как  рак молочной железы и рак эндометрия, венозная тромбоэмболия (эмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен), инсульт и инфаркт миокарда.

 

Рак молочной железы

 

Заболеваемость раком молочной железы отличается в отдельных  странах. Поэтому доступные в настоящее время данные, возможно, не применимы ко всем странам.

 

Степень взаимосвязи между раком молочной железы и  использованием MГT у женщин в постменопаузе остается спорной. Возможное повышение  риска рака молочной железы, связанное с MГT, является небольшим (менее чем 0.1 % в год, что соответствует частоте  < 1.0 на 1000 женщин в течение одного года использования) и более низким, чем на фоне таких распространенных негативных факторов образа жизни, как низкая физическая активность, ожирение и потребление алкоголя.

 

 

Данные РКИ WHI продемонстрировали отсутствие повышения риска у женщин впервые начавших MГT в течение 5 – 7 лет от момента начала терапии. Результаты WHI показали также, что применение  терапии эстрогенами (КЭЭ) в течение 7.1 лет снижает риск рака молочной железы и общую смертность у женщин после гистерэктомии. Однако, большинство женщин в исследовании WHI имели избыточный вес  или страдали ожирением, что, возможно, повлияло на исходный показатель риска рака молочной железы. Поэтому полученные данные не могут  с высокой степенью достоверности быть экстраполированы на более молодых женщин с меньшими показателями массы тела.

 

В нескольких наблюдательных исследованиях было показано, что длительное назначение монотерапии  эстрогенами может быть связано с небольшим увеличением относительного риска рака молочной железы у худых  женщин младшего возраста, но более низким,  чем при использовании комбинированной терапии. В  выполненном в Великобритании крупном наблюдательном Исследовании  Миллиона Женщин (Million Women Study (MWS) был поставлен вопрос о долгосрочной безопасности MГT в отношении рака молочной железы. Недавно был проведен критический анализ результатов MWS с применением критериев причинной связи, таких  как возможная систематическая ошибка оценки  и биологическое правдоподобие,   выявивший несколько дефектов дизайна этого исследования, которые потенциально могли способствовать искажению полученных результатов.

 

Результаты крупного европейского наблюдательного исследования показали, что микронизированный прогестерон или дидрогестерон, используемые в комбинации  с пероральным или трансдермальным эстрадиолом, могут быть связаны с лучшим профилем риска в отношении рака молочной железы, чем синтетические прогестагены. Выполненное в Финляндии исследование также не выявило  увеличения риска  при использовании МГТ, включающей дидрогестерон, по крайней мере, в течение 5 лет использования по сравнению с другими синтетическими прогестагенами, которые были связаны с небольшим повышением риска

 

По-видимому, отсутствуют различия в отношении риска рака молочной железы при использовании пероральных или трансдермальных путей введения  эстрогенов. Однако пока недостаточно данных клинических исследований, чтобы четко оценить возможные различия в заболеваемости раком молочной железы при использовании различных типов, доз и путей введения эстрогенов, микронизированного прогестерона, прогестагенов и андрогенов.

 

Возможно, некоторое повышение  риска рака молочной железы, наблюдаемое при использовании  MГT, может быть частично снижено с помощью отбора женщин с более низким индивидуальным исходным  риском (например, с  нормальной исходной  или на фоне лечения  маммографической плотностью) и информирования  женщины о некоторых профилактических мерах по изменению образа жизни (снижение веса, потребления алкоголя и повышение физической активности).

 

Риск рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с MГT, является сложным вопросом. (GC*)   Увеличение риска рака молочной железы, прежде всего, связано с добавлением прогестагена к терапии эстрогенами и с продолжительностью использования. (GC*)   Риск рака молочной железы, связанный с MГT, является небольшим и снижается после окончания лечения. (GC*)   Существует нехватка данных о безопасности  использования MГT (терапия эстрогенами или эстроген — прогестагенная терапия) у женщин, выживших после  рака молочной железы. (GC*)

 

 

Тромбоэмболия и цереброваскулярные события

 

Связанный с использованием MГT риск серьезных событий венозной тромбоэмболии  (хотя и  редкий у женщин с низким риском в возрасте до  60 лет) также положительно коррелирует с ожирением, курением и тромбофилией.

 

Использование трансдермальных эстрогенов может предотвратить некоторое повышение риска, связанного с пероральной MГT, благодаря отсутствию первичного метаболизма в  печени. В связи с этим,  у женщин более высокого риска следует рассматривать возможность назначения  трансдермальной терапии.

 

Воздействие МГТ на риск тромбоэмболических событий зависит также от типа и продолжительности воздействия прогестагена. MПА может быть связан с более высоким риском при пероральном использовании, также как при непрерывном комбинированном режиме по сравнению с циклическим режимом терапии. У молодых женщин  абсолютный риск ВТЭ низок. В WHI в группе женщин в возрасте 50 – 59 лет, добавочный риск составил  11 дополнительных случаев на 10 000 женщин при применении  эстроген-прогестагенной терапии и  4  дополнительных случая при применении  монотерапии эстрогенами; в то же время эти два показателя значительно ниже, чем риск ВТЭ на фоне нормальной беременности.

 

Риск инсульта  коррелирует с возрастом, но инсульт является редким событием до  возраста 60 лет. MГT дополнительно повышает риск, который становится значимым после 60 лет. Риск у более молодых женщин имеет пограничную статистическую значимость; увеличение риска на 30 % находит отражение в очень небольшом показателе абсолютного риска. В исследовании WHI дополнительный риск составлял примерно 1 — 2 случая на 10 000  женщин-лет.

 

Результаты, полученные в крупном наблюдательном  Исследовании здоровья медсестер (Nurses’ Health Study) показали наличие риска при использовании традиционной дозы КЭЭ (0.625 мг) даже у более молодых женщин, но отсутствие такового при применении более низкой дозы КЭЭ  (0.3 мг).

 

В крупном наблюдательном исследовании,  выполненном в Великобритании, использование трансдермального эстрадиола в дозировке £ 50 мкг не повышало  риск ишемического инсульта, тогда как риск несколько увеличивался при применении более высоких доз трансдермального эстрадиола и пероральных эстрогенов. Трансдермальные низко-дозированные препараты, по-видимому, не связаны с увеличенным риском инсульта, хотя об абсолютной безопасности трудно судить, когда частота  событий столь  низка. Данные о безопасности применения низко-дозированных и так называемых «ультранизкодозированных» режимов эстроген-прогестагенных препаратов обнадеживают, так как при их применении отмечается меньшее число неблагоприятных событий, но необходимо дождаться результатов  более крупных проспективных исследований.

 

Риск событий  венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта несколько повышается при использовании пероральной МГТ, но абсолютный риск низок у женщин моложе 60 лет. (GC*)   Результаты наблюдательных исследований указывают на более низкий риск при применении низкодозированной трансдермальной терапии. (GC*)

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

MГT – это не стандартный режим лечения, назначенный  стандартной женщине. Польза и риски терапии значительно отличаются в зависимости от определенных обстоятельств и проведенные  за прошлое десятилетие исследования  помогли понять, что риски могут быть минимизированы, а преимущества − максимизированы с помощью выбора оптимального режима терапии, назначенного в оптимальное время.

 

В значительной мере,  безопасность MГT зависит от возраста. Здоровые женщины моложе  60 лет не должны быть чрезмерно обеспокоены профилем безопасности  MГT, если имеются показания для ее использования. Новые данные и повторный анализ результатов ранее выполненных исследований  в зависимости от возраста  женщин показали, что для большинства женщин потенциальная польза перевешивает потенциальные риски, если имеются показания и  терапия начата в ранней постменопаузе.

 

WHI и другие исследования четко показывают, что прогестагенный компонент в составе MГT играет важную роль  в  увеличении риска рака молочной железы по сравнению с эстрогенной терапией. Таким образом, представляется  благоразумным минимизировать использование прогестагенов там, где это  возможно.  Будущие исследования должны помочь  прояснить следующее:

• отличаются  ли риски  при  применении различных  прогестагенов;
• снижаются ли риски на фоне СЭРМ, которые не оказывают неблагоприятного влияния  на молочные железы и при этом ингибируют пролиферативные процессы в эндометрии.

 

Растет число доказательств, что парентеральные эстрогены меньше или вообще не увеличивают риск ВТЭ, поэтому их назначение предпочтительно у женщин с тромбоэмболическими  факторами риска, если для MГT имеются показания.

 

Появляется все больше доказательств, полученных в  лабораторных, экспериментальных, наблюдательных исследованиях и в РКИ о существовании терапевтического окна долгосрочного кардипротективного и, возможно, долгосрочного нейропротективного воздействия MГT в случае назначения ее у женщин среднего возраста для лечения вазомоторных симптомов.

 

Женщины могу использовать MГT в течение столь долгого периода времени, пока получают пользу от лечения вследствие купирования  менопаузальных симптомов, и при этом информированы о рисках используемого режима терапии с учетом  личных обстоятельств. Они могут пытаться прервать MГT через каждые несколько лет, но менопаузальные симптомы у  некоторых женщин могут сохраняться в течение многих лет, при этом лечение  должно проводиться в самой низкой эффективной дозе.

 

Весьма маловероятно, что в будущем возможно проведение и финансирование крупных, долгосрочных РКИ, таких как остановленное преждевременно WHI.  Поэтому, клиницисты должны решать вопрос о проведении или не проведении МГТ, опираясь  на  баланс доступных данных. Такие данные в обозримом будущем будут поступать при проведении небольших рандомизированных исследований, таких как DOPS или работ  с использованием  суррогатных конечных точек  долгосрочной заболеваемости, таких как KEEPS и ELITE. Данные крупных  долгосрочных когортных  исследований (например, Исследования здоровья медсестер  (Nurses’ Health Study) или  систематических обзоров результатов качественных исследований также чрезвычайно полезны.

 

Чрезмерный консерватизм, порожденный  СМИ,  после публикации первых результатов WHI в 2002 г., поставил многих женщин в крайне невыгодное положение в течение более чем 10 лет. В результате женщины неоправданно страдали от тяжелых менопаузальных симптомов и, вероятно, упустили потенциальные благоприятные возможности так называемого «терапевтического окна» МГТ для снижения потенциальных рисков сердечно-сосудистых заболеваний, переломов и деменции в будущем. Разработанные на основе фактических данных обновленные рекомендации IMS  должны способствовать улучшению оказания медицинской помощи  всем женщинам среднего возраста.

 

* de Villiers T J, Gass MLS, Haines CJ , Hall JE , Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. CLIMACTERIC 2013;16:203–204

gynendo.ru

Рекомендации Международного общества по менопаузе 2016

Гормональная терапия (ГТ) остается наиболее эффективным способом борьбы с симптомами менопаузы, такими как вазомоторные симптомы и атрофические изменения в мочеполовых путях, что было отражено в последнем обновлении рекомендаций по поддержанию общего здоровья женщины в середине жизни, которые были выпущены Международным обществом по менопаузе.  Поскольку соотношение риск-польза ГТ у женщин в перименопаузальном периоде заметно отличается от такового у более старших женщин в постменопаузе, ГТ должна быть индивидуализированной и подбираться исходя из симптомов и необходимости профилактики, а также личного и семейного анамнеза, результатов обследования, предпочтений и ожиданий женщины. Решение вопроса о ГТ должно быть частью общей стратегии, направленной на поддержание здоровья женщины в пери- и постменопаузе, которая также должна охватывать рекомендации по здоровому образу жизни, а именно, питанию, физической активности, отказу от курения и безопасному уровню потребления алкоголя. Новые рекомендации совместно с пересмотренным консенсусным заявлением по ГТ были опубликованы в журнале Climacteric. Консенсусное заявление поддержал ряд ведущих медицинских сообществ в области менопаузы и эндокринологии, в том числе Североамериканское общество по менопаузе и Эндокринное общество. При этом следует иметь в виду, что новая версия консенсусного заявления охватывает лишь те области, где между экспертами был достигнут консенсус, и не заменяет собой более подробные рекомендации индивидуальных научных обществ. Новые рекомендации замещают собой предыдущую версию от 2013г., при этом в тексте появились отсутствовавшие ранее степени рекомендованности, уровни доказательности и практические советы. 

Наряду с описанием физиологических изменений, которые происходят в организме женщины в середине жизни, документ начинается обсуждением различных задействованных в этом факторов и последующих эффектов в виде увеличения массы тела и ожирения, при этом делается акцент на отсутствии доказательств того, что гормональные изменения способствуют увеличению веса.

Помимо рассмотрения последних данных о возможных рисках ГТ, в рекомендациях также обсуждаются преимущества ГТ в отношении  профилактики различных связанных с старением заболеваний. В отношении женщин, которые начинают ГТ примерно во время менопаузы, накапливаются данные о полезности первичной профилактики остеопоротических переломов, ишемической болезни сердца и о снижении общей смертности. Новые данные и повторный анализ более ранних исследований с учетом возраста женщин показывает, что у большинства женщин назначаемая по четким показаниям ГТ имеет большое количество потенциальных преимуществ, а риски невелики, если лечение начинается, пока с момента менопаузы еще не прошло много лет. Собственно, новый документ так важен в том числе и потому, что информации о ГТ в постменопаузе так много, что практикующим врачам нелегко угнаться за всеми новинками.

Среди наиболее полезных аспектов новых рекомендаций эксперты называют уточнение уровня риска развития злокачественных новообразований на фоне ГТ. В частности, в документе говорится, что повышение риска рака молочной железы при ГТ менее 1 случая на 1000 женщин за год использования, что примерно соответствует степени повышения риска из-за таких факторов, как малоподвижный образ жизни, ожирение и потребление алкоголя, или даже ниже. Интересно, что в исследовании Women’s Health Initiative (WHI) вообще не удалось показать увеличение риска рака груди в той группе, где женщины принимали только эстрогены. Это заставляет задуматься о возможной роли в развитии этого злокачественного новообразования гестагенного компонента, однако окончательно это утверждать нельзя, поскольку участвовавшие в различных группах исследования WHI популяции пациенток были довольно различными, что затрудняет какие-либо сравнения. 

Еще одна важная часть рекомендаций касается ассоциации между ГТ и различными кардиологическими рисками, однако информация в этой области остается ограниченной. Наибольшее количество противоречий остается в отношении ответа на вопрос, предотвращает ли ГТ сердечно-сосудистые заболевания, если женщины начинают ее достаточно рано, то есть, до достижения 60-летнего возраста и до истечения 10 лет после менопаузы.  Если исходить из данных WHI, ГТ не только не эффективна в этом отношении, но и может быть вредной при более позднем начале. Тем не менее, преобладающее большинство данных позволяет предположить наличие протективного эффекта при раннем начале, хотя он и не был доказан в крупных долгосрочных рандомизированных исследованиях. Еще одна область, где необходимы дополнительные исследования, касается потенциальных эффектов трансдермальных эстрогенов. Существуют определенные данные о том, что трансдермальные эстрогены могут быть безопаснее назначаемых перорально форм с точки зрения риска инсультов и тромбоэмболий, однако эта информация основана лишь на суррогатных маркерах, а данные по долгосрочным конечным точкам пока отсутствуют. 

Наконец, в новом документе обсуждается стратификация риска пациенток и роль тестостерона для коррекции сексуальной дисфункции, а также дается новое определение вульвовагинальной атрофии, которая теперь будет называться генитоуренарным менопаузальным синдромом. Целью этого переименования было более точное описание совокупности мочеполовых симптомов и признаков, которые ассоциируются с менопаузой и, одновременно, избегание потенциально стигматизирующего женщин термина «атрофия».

medspecial.ru

Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики - Гинекология №03 2011

Резюме Обзор. Профилактика и лечение климактерических расстройств, кроме длительной заместительной гормонотерапии, требует проведения комплексных мероприятий, включающих использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, что нивелирует негативные эффекты гормональной терапии, позитивно влияет на состояние здоровья женщины и сохраняет качество жизни. Ключевые слова: климакс, заместительная гормонотерапия, магний, пиридоксин.

Hormone Therapy in Menopause: Recomendations for general practice Ya.Z.Zaydieva State Health Care Institution Moscow Regional Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Summary A review. Prevention and treatment of menopausal disorders in addition to long-term hormone replacement therapy requires a complex of measures, including use of oral magnesium preparations in combination with pyridoxine to neutralize some negative effects of hormone replacement therapy and also to improve health status and quality of life. Key words: menopause, hormone replacement therapy, magnesium, pyridoxine.

Cведения об авторе Зайдиева Яна Зайдиевна – д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния гинекологической эндокринологии ГУЗ МОНИИАГ. E-mail: [email protected]

Климактерий – физиологический период, в течение которого на фоне возрастного снижения и последующего выключения функции яичников происходит сложная биологическая трансформация различных функций женского организма, перестраивается деятельность отдельных структур центральной нервной системы (ЦНС), изменяется активность вегетативной нервной системы. Инволюционные процессы в репродуктивной системе характеризуются прекращением сначала детородной функции, а позднее и менструаций. В связи с особенностями системных изменений, обусловленных постепенным угасанием функции яичников, выделение отдельных фаз климактерия («менопаузальный переход», пери- и постменопауза) приобретает важное практическое значение. Менопауза – это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины, обусловленная гормональной функцией яичников. Точная дата менопаузы устанавливается лишь ретроспективно – после 12 мес отсутствия менструации. Менопауза является закономерным генетически запрограммированным процессом, однако гормональные сдвиги, которые происходят в этот период, особенно резкое снижение уровня эстрогенов, вносят существенный вклад в изменение качества жизни и патогенез многих «возрастных» заболеваний у женщин, что обусловливает возрастание значимости медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества. Прошлое десятилетие характеризовалось значительными колебаниями мнений относительно преимуществ и риска гормональной терапии (ГТ), назначаемой женщинам в климактерии. Данные рекомендации представляют собой общий и простой обзор, который служит общей платформой при рассмотрении всех проблем, связанных с различными аспектами ГТ. Эти рекомендации были рассмотрены и обсуждены представителями более чем 60 национальных и региональных обществ по менопаузе со всех континентов и могут быть легко приспособлены и изменены согласно местным потребностям.

Терминология Для придания единообразия и последовательности терминам, характеризующим связанные с менопаузой виды терапии, были даны следующие четкие определения:

• ЭТ – эстрогенная терапия. • ЭПT – комбинированная эстроген-прогестагенная терапия. • ГT – гормональная терапия (включающая ЭТ и ЭПT). • НК-ЭПТ – непрерывная комбинированная ЭПТ (ежедневное назначение эстрогена и прогестагена). • ЦК-ЭПТ – циклическая комбинированная ЭПТ (эстроген ежедневно, а прогестаген последовательно в циклическом режиме). • Прогестагены. Терапия включает прогестерон и прогестины. • Термин «преждевременная менопауза» (возраст – 40 лет или моложе). • Термин «ранняя менопауза» означает прекращение менструаций до 45 лет. • «Выбор времени начала» терапии – выбор времени относительно сроков менопаузы (последней менструации). Обследование пациенток перед лечением Перед назначением любого терапевтического режима, включая ЭT/ЭПТ, у каждой женщины следует провести полную оценку состояния ее здоровья, включая сбор семейного и личного анамнеза, и физическое обследование и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Учитывая возраст женщины и принятые национальными рекомендациями сроки, проводится мaммография, желательно в течение предыдущих 12 мес перед началом терапии. Другие специальные методы исследования, например костная денситометрия, используются по показаниям, но обязательно при наличии переломов.

Классификация климактерических расстройств 1-я группа – ранние симптомы:

• вазомоторные: приливы жара, ознобы, повышенная потливость, головные боли, гипотония или гипертензия, учащенное сердцебиение; • эмоционально-вегетативные: раздражительность, сонливость, слабость, беспокойство, депрессия, забывчивость, нарушения концентрации и внимания, бессонница, снижение либидо. 2-я группа – средневременные: • урогенитальные: сухость во влагалище, боль при половом сношении (диспареуния), зуд и жжение, уретральный синдром, цисталгии, недержание мочи; • кожа и ее придатки: сухость, ломкость ногтей, морщины, сухость и выпадение волос. 3-я группа – поздние: • обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз, артрозо-артриты, деменция. Многие климактерические расстройства в значительной степени объясняются генитальной и экстрагенитальной локализацией рецепторов к эстрогенам и прогестерону [1]. Адаптация к эстроген-дефицитному состоянию (период перименопаузы и ранней постменопаузы) наряду с типичными менопаузальными симптомами сопровождается взаимосвязанными функциональными, структурными и обменными изменениями в важнейших органах и тканях, которые у ряда женщин клинически могут проявиться позднее возникновением серьезных проблем со здоровьем (переломы позвонков или шейки бедра, инфаркт миокарда, деменция и др.) Использование заместительной гормонотерапии (ЗГТ) эффективно купирует вазомоторные симптомы (приливы, гипергидроз, сердцебиение и др.), нормализует сон, улучшает настроение и общее самочувствие, а также предупреждает развитие атрофических изменений в урогенитальном тракте [2, 3]. При этом назначение ЗГТ по поводу менопаузальных симптомов или проявлений урогенитальной атрофии противодействует некоторым возрастным метаболическим нарушениям, особенно важными из которых, безусловно, являются дислипидемия (повышение атерогенного потенциала) и снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [4, 5]. В последнее время большое внимание уделяется не только наличию четких показаний для ГТ, исходному состоянию здоровья женщин и оценке факторов риска указанных заболеваний, но также индивидуальному подбору дозы, времени начала, режима, пути введения гормонов, что в значительной мере определяет ее эффективность и безопасность. В отличие от молодых женщин с преждевременным выключением функции яичников, в том числе после овариэктомии, которым необходимо полноценное гормональное замещение для профилактики указанных метаболических расстройств, после наступления естественной менопаузы в возрасте около 50 лет целью ГТ является сохранение качества жизни, поддержание нормального функционирования эстрогензависимых органов и тканей и сохранение здоровья на будущее. Доказано, что в постменопаузе низкая доза эстрогенов (1 мг 17-b-эстрадиола) вполне достаточна и обеспечивает все необходимые эффекты: купирует вазомоторные симптомы, благоприятно влияет на липидный профиль, препятствует потере костной массы и при этом не оказывает негативного влияния на метаболические процессы в организме и хорошо переносится [6]. Как известно, эстрогены стимулируют синтез ангиотензиногена в печени, что ведет к повышению уровня альдостерона и задержке натрия и воды. У чувствительных женщин это может приводить к незначительному повышению артериального давления, болезненности молочных желез и увеличению массы тела, т.е. во многом определяет побочные эффекты данной терапии. При использовании низкой дозы эстрогена происходит меньшая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 7]. Показания к назначению прогестагенов Помимо подбора минимальной эффективной дозы эстрогена большое внимание уделяется свойствам прогестагенного компонента ГТ, который необходим для «защиты» эндометрия от пролиферативного воздействия эстрогенов [8]. Прогестаген должен быть не только максимально приближен к натуральному прогестерону (метаболически нейтрален), но и по возможности иметь дополнительные эффекты, корректирующие возрастные метаболические изменения. Прогестагены в зависимости от химической структуры и дозы обладают не только собственно прогестагенной активностью, но и так называемыми «частичными» или «остаточными» эффектами (антиэстрогенным, андрогенным, глюкокортикоидным и др.), обусловленными их взаимодействием с другими стероидными рецепторами [7, 9]. Побочные эффекты и переносимость комбинированных препаратов для ЗГТ также во многом определяются свойствами прогестагенного компонента. Это представляется особенно важным при использовании непрерывного режима терапии у женщин в постменопаузе, так как длительность приема и суммарная доза прогестагена значительно превышают таковые при циклическом режиме терапии. Например, наличие специфических рецепторов в стенке сосудов позволяет различным прогестагенам оказывать собственное модулирующее влияние на их функцию, результатом чего может явиться нестабильность тонуса и повышение сопротивляемости стенки сосудов. Для многих из них, в том числе для натурального прогестерона, особенно в больших дозах, характерен антиэстрогенный эффект, проявляющийся в снижении числа эстрогенных рецепторов и противодействии на молекулярном уровне сосудорасширяющему влиянию эстрадиола. Известно, что у женщин в постменопаузе андрогены ухудшают липидный профиль и вызывают инсулинорезистентность. При первичном прохождении через печень в случае перорального применения прогестагены с остаточными андрогенными свойствами могут уменьшать благоприятное влияние эстрадиола на обмен липидов. Кроме того, большинство синтетических прогестагенов – производных 19-нортестостерона – ухудшают толерантность к глюкозе, способствуют развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, особенно при длительном применении. В связи с этим нивелируется один их важнейших эффектов эстрогенов – благоприятное влияние на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину. Нарушения углеводного обмена развиваются медленно и в ранней постменопаузе могут носить субклинический характер, тем не менее, назначение прогестагенов с неблагоприятным метаболическим потенциалом у таких женщин нежелательно [5, 6].

Режимы прогестагенов Некоторые женщины с интактной маткой на фоне ЭПT могут испытывать нежелательные побочные эффекты, связанные с прогестагенным компонентом. Однако не существует достаточных доказательных данных, чтобы подтвердить безопасность для эндометрия использования без учета инструкции к применению в качестве альтернативы стандартным режимам ЭПT следующих методов терапии: пролонгированного циклического режима (т.е. прогестаген через каждые 3–6 мес в течение 12–14 дней), влагалищного прогестерона или низкодозированных эстрогенов без добавления прогестагенов [10]. До получения более убедительных результатов доказательных исследований рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием эндометрия у женщин при использовании любого из этих режимов терапии. Представляют особый интерес данные, касающиеся эффективности низкодозированных режимов терапии, применяемых с целью уменьшения побочных эффектов.

Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников Преждевременная менопауза и преждевременная недостаточность яичников связаны со снижением риска рака молочных желез и при этом – с более ранним началом развития остеопороза и ишемической болезни сердца, но нет убедительных данных относительно влияния ЭТ или ЭПT на заболеваемость или смертность от этих состояний. Такой показатель, как соотношение преимуществ/риска терапии у более молодых женщин, начинающих ее в более раннем возрасте, может быть более благоприятным, но в настоящее время доказательные данные по этому вопросу отсутствуют.

Соотношение риск/преимущества терапии Использование ЭТ/ЭПT должно определяться целью лечения, его преимуществами и возможными рисками с учетом причины и времени наступления менопаузы, характеристики симптомов и «областей» нарушения (таких как сексуальность и сон), которые могут иметь воздействие на качество жизни (QOL), и величиной исходного риска сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, венозного тромбоэмболизма, сахарного диабета и других состояний у каждой конкретной женщины [1, 3, 11].

Использование низких доз Должна рассматриваться возможность использования более низких доз препаратов для ЭТ/ЭПT по сравнению со стандартными дозами. В большинстве исследований на фоне низкодозированной ГТ продемонстрировано почти эквивалентное купирование вазомоторных и вульвовагинальных симптомов, а также повышение МПКТ. Однако некоторым женщинам при сохранении локальных влагалищных симптомов может потребоваться назначение дополнительной местной терапии. Низкодозированная ЭТ и ЭПT лучше переносится, в связи с чем может характеризоваться лучшим соотношением риск/преимущества, чем стандартные дозы [6].

Парентеральная терапия Парентеральные режимы ЭТ/ЭПT обладают как определенными преимуществами, так и недостатками, но долгосрочное соотношение риск/преимущества при использовании этого пути введения гормонов не было изучено. Различия эффектов парентеральных и оральных средств связаны с так называемым «первичным пассажем через печень», уровнем гормонов в крови, который достигается при определенном пути введения, и биологической активностью составляющих компонентов. Существуют данные, что использование трансдермального 17-b-эстрадиола может быть связано с более низким риском глубокого венозного тромбоза по сравнению с оральными формами эстрогенов. Результаты крупного наблюдательного исследования продемонстрировали сходное увеличение риска рака молочных желез при использовании как оральных, так и трансдермальных эстрогенов.

Выбор оптимального дозового режима

• При достижении пременопаузального уровня эстрогенов в плазме крови отмечается значительное облегчение или полное купирование симптомов климактерического синдрома и одновременно реализуется защитный и профилактический эффект поздних осложнений. • Выбор дозы должен быть соразмерен со скоростью метаболического превращения в организме и инактивации. В отличие от 17-b-эстрадиола и эстрадиола валерата конъюгированные эстрогены подвергаются более быстрой инактивации в печени, тогда как эстриол вследствие быстрой глюкуронизации оказывает слабый системный эффект. • Среднесуточные дозы 17-b-эстрадиола или эстрадиола валерата при пероральном применении обычно составляют 1–2 мг; суточная доза 17-b-эстрадиола при чрескожном введении – 0,05 мг. • После 60 лет суточная доза эстрогенов должна быть снижена в сравнении с предшествующей. • Непременное сочетание эстрогенного компонента с назначением прогестагенов в циклическом или непрерывном режиме. • Поскольку основное предназначение прогестагена при ЗГТ – защита эндометрия от развития пролиферативных процессов, важным моментом является не только выбор самого прогестагена, а его суммарная доза на лечебный цикл. Показаниями для назначения ЗГТ является наличие климактерического синдрома, урогенитальные нарушения, постменопаузальный остеопороз. Особое место занимает когорта женщин с преждевременной (идиопатической или хирургической) менопаузой (до 40 лет) в связи с повышением у них риска инфаркта миокарда в 4–5 раз в сравнении с практически здоровыми женщинами аналогичного возраста, а также ускоренным развитием остеопороза.

Индивидуализация ЗГТ

• При наличии факторов риска развития остеопороза или снижении МПКТ, в анамнезе гиперпластических процессов в мио- и эндометрии женщинам в перименопаузе с интактной маткой показаны препараты ЗГТ, в которых содержатся прогестагены – производные 19-норстероидов в циклическом режиме. В постменопаузе – препараты непрерывного режима. • При доминировании симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы, повышении атерогенного потенциала липидов крови предпочтение отдается препаратам, в состав которых входят прогестагены – производные прогестерона или спиронолактона. • Наличие симптомов гиперандрогении требует применения препаратов с прогестагеном, оказывающим антиандрогенный эффект. • Женщинам с варикозной болезнью, риском венозного тромбоза, перенесшим инсульт, а также с целью достижения толерантности к углеводам, снижения инсулинорезистентности и хроническими заболеваниями желудочно-печеночного комплекса предпочтительнее назначать парентеральные формы ЗГТ. • Больным, которым произведена операция (гистерэктомия или пангистерэктомия) по поводу наружно-внутреннего эндометриоза, следует назначать непрерывный комбинированный режим ГТ. • По показаниям ГТ препаратами непрерывного комбинированного режима может быть назначена через 1–2 года женщинам после произведенной радикальной операции по поводу рака матки, яичников, шейки матки при обязательном совместном участии онколога и пациента. • Женщинам старше 70 лет, а также при наличии противопоказаний или отказа от системной ГТ женщин более молодого возраста с урогенитальными расстройствами (УГР) назначается локально эстриол. • При выраженном астеническом и депрессивном синдроме, УГР хороший терапевтический эффект оказывают препараты, содержащие андрогенный компонент. • ЗГТ может быть назначена при диффузных формах внутреннего эндометриоза 1–2-й степени без клинических проявлений, при наличии миоматозных узлов (не более 3) межмышечной или подбрюшинной локализации, в стадии регресса, диаметр которых не превышает 2–3 см при нормальных или несколько увеличенных размерах матки. Однако на фоне ЗГТ каждые 6 мес необходим УЗИ-контроль (эндовагинальным датчиком), так как в некоторых случаях (пролиферирующая миома матки) в первые 6 мес, чаще на фоне циклического режима, может наблюдаться тенденция к росту миоматозных узлов. При значительном увеличении размеров узлов и появлении в них кровотока ЗГТ следует отменить. Препараты назначаются в зависимости от фазы климактерия. Однако при выборе препарата предпочтение следует отдавать тем из них, в состав которых входят прогестагены норстероидного класса, обладающие одновременно мощным антипролиферативным эффектом и дополнительным антиэстрогенным действием на мио- и эндометрий. Циклический режим ЗГТ данной группе больных не следует назначать более 2 лет, после чего необходимо перейти на непрерывную схему лечения. Для указанной когорты пациентов вариантом выбора может быть введение внутриматочной системы, содержащей прогестаген. • В ряде случаев ЗГТ позволяет добиться значительных успехов в ликвидации психовегетативных нарушений. При отсутствии эффекта в течение 3 мес положительного эффекта необходимо проведение сочетанной терапии, т.е. присоединение магнетерапии в сочетании с витамином В6. Роль микронутриентов Помимо участия в поддержании электрического потенциала клеточной мембраны, включая и нейромышечную функцию, магний является кофактором для ферментов, которым необходим аденозинтрифосфат, а также синтеза и репликации ДНК и РНК и стимуляции синтеза оксида азота и простаноидов [12]. Магний оказывает стабилизирующее воздействие на сердечный ритм, важен в регуляции нервно-мышечной активности сердечной мышцы, необходим для метаболизма кальция и витамина С, участия в энергетическом превращении углеводов. Помимо этого магний считается природным изолятором на пути проведения нервного импульса. Восполняя относительный дефицит допамина, он облегчает симптомы нервного напряжения: беспокойство, тревожность и раздражительность. Применение препаратов магния способствует нормализации уровня артериального и внутричерепного давления, предотвращают судорожное сокращение мышц, спастические сосудистые реакции, развитие синдрома хронической усталости, благотворно влияет на уровень липидного обмена. Активность микронутриентов определяется и их взаимным влиянием на метаболизм, характеризуется синергизмом и потенцированием биологических эффектов. Примером подобного взаимодействия является применение магния и пиридоксина (витамина В6) в качестве кофермента, участвующего в обмене белков, углеводов и жирных кислот. Пиридоксин участвует в синтезе нейромедиаторов и ферментов, оказывает нейро-, кардио- и гепатотропное, а также гемопоэтическое действие, а обеспечивая превращение триптофана в ниацин, способствует пополнению энергетических запасов, поддержанию здоровья кожи, пищеварительного тракта, иммунной системы. Согласно полученным данным, комбинированная терапия, включающая препараты ЗГТ + препарат Магне В6, представляется более предпочтительной у женщин с преобладанием аффективных психоэмоциональных нарушений в климактерии и наличии симптомов дефицита магния (головокружения, вегетативно-невротические расстройства, подергивание век; судороги в мышцах; мелькание «мушек» перед глазами; головная боль; ощущение онемения и покалывания в ногах; сердцебиение, аритмия, бессонница и др.). Терапию следует проводить 2 раза в год – весной и осенью в течение 2–3 мес. Кроме того, при легких формах тревожности и депрессии в симптомокомплексе климактерического синдрома Магне В6 может стать альтернативой применению бензодиазепинов [13].

Эффективность ЗГТ Эффективность ГТ зависит от тяжести проявлений климактерических расстройств, наличия соматических заболеваний и правильного выбора препарата. Ранние типичные симптомы климактерического синдрома, как правило, начинают уменьшаться уже к концу 1-го месяца ЗГТ, стойкий эффект достигается к 4–6-му месяцу лечения, максимальный эффект – спустя 2–3 года [3]. УГР. Эффективность системной ЗГТ при легких и средних формах УГР у женщин в перименопаузе составляет до 80%. При тяжелых нарушениях ЗГТ сочетается с препаратами антихолинэстеразного действия и местным использованием эстриола (около 50%). В постменопаузе локальные формы эстриола могут использоваться пожизненно, так как при отмене любого типа терапии через 1–3 нед отмечается рецидив УГР [2, 11]. Сердечно-сосудистая система. Существенные положительные эффекты ЗГТ отмечаются к концу 6-го месяца терапии: снижается частота сердечных сокращений, уменьшаются боли в области сердца, стабилизируется артериальное давление, исчезают приступы симпатико-адреналовых кризов. Однако при продолжительности постменопаузы более 5 лет эффект достигается позже. Снижение степени атерогенности крови при использовании ЗГТ (циклической) происходит стабильно к 9–12-му месяцу лечения: снижение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, повышение липопротеидов высокой плотности, снижение индекса атерогенности. ЗГТ способствует увеличению ударного и минутного объема сердца, улучшению показателей сократительной способности миокарда [5, 14]. Постменопаузальный остеопороз. Среди так называемого «золотого стандарта» антирезорбтивных средств ЗГТ является наиболее эффективной для профилактики и лечения остеопороза. ЗГТ в течение 1-го года терапии способствует лишь остановке процессов резорбции, но в последующие 2–3 года масса костной ткани начинает увеличиваться. Установлено, что ЗГТ снижает частоту переломов шейки бедра на 50%, позвонков – на 70–80% при использовании в течение 5–7 лет. При выраженном постменопаузальном остеопорозе можно сочетать ЗГТ с другими препаратами (например, бисфосфонатами) либо использовать последние как монотерапию при противопоказаниях к ГТ и в старческом возрасте [15]. Считается доказанным, что ГТ на 30% снижает риск развития рака толстого кишечника.

Выводы Таким образом, профилактика и лечение климактерических расстройств, особенно обменно-трофических, помимо длительной заместительной ГТ, требует проведения комплексных мероприятий, включающих не только режим труда, отдыха и питания, но и использование пероральных препаратов магния в сочетании с пиридоксином, позволяющих нивелировать негативные эффекты ГТ, позитивно влиять на состояние здоровья женщины, сохранять ее трудоспособность и качество жизни.

con-med.ru

Рекомендации 2016 года по гормональной терапии у женщин в менопаузе

Гормональная терапия остается одним из самых эффективных методов лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии в период менопаузы, согласно обновленным рекомендациям Международного общества по менопаузе, опубликованным в августе 2016 года в журнале Climacteric.

Основные пункты рекомендаций следующие:

·         менопаузальная гормональная терапия (МГТ) представляет собой самый эффективный метод лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии

·         другие симптомы менопаузы (суставная и мышечная боль, расстройства сна, нарушение настроения, сексуальная дисфункция) могут уменьшиться во время МГТ, а качество жизни - возрасти

·         помимо МГТ пациенткам рекомендовано изменение образа жизни (достаточное количество физической нагрузки, прекращение курения, умеренное употребление алкоголя)

·         подбор МГТ должен проводиться в индивидуальном порядке с учетом симптомов, результатов исследований и семейного анамнеза

·         женщины, у которых менопауза возникла спонтанно или была вызвана ятрогенно в возрасте до 45 лет и в особенности до 40 лет, имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, аффективных расстройств и деменции. Назначение МГТ рекомендовано таким пациенткам как минимум до достижения возраста, в котором в среднем возникает менопауза, как для уменьшения тяжести симптомов, так и профилактики остеопороза

·         МГТ должна быть рекомендована женщинам, имеющим четкие показания к ее назначению (имеется в виду, выраженные симптомы или явные физические признаки дефицита эстрогена)

·         женщины, получающие МГТ, должны не менее одного раза в год приходить на консультацию ко врачу для проведения физикального обследования, необходимых лабораторных и инструментальных обследований. На настоящий момент нет рекомендаций по ежегодному рутинному проведению маммографии и скрининга рака шейки матки

·         в данный момент не получено данных о необходимости ограничения длительности терапии. По данным исследований, МГТ безопасна как минимум на протяжении 5-ти лет у здоровых женщин, начавших лечение до 60 лет

·         врач должен проводить титрование дозы препаратов и назначить наименьшую, но эффективную дозу

·         в настоящее время недостаточно данных, оценивающих сердечно-сосудистые риски, риск переломов и развития онкологических заболеваний на фоне длительной гормональной терапии.

 

Источник: R. J. Baber, N. Panay, A. Fenton the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy.  Climacteric. 2016; 19:109-150.

internist.ru

---

• 
  Картины из журналов коллаж в картинках
• 
  Картинки с журнала крокодил 1985 год
• 
  Как установить журнал посещений на компьютере
• 
  Инга юмашева фото в журнале плейбой
• 
  Издательство новый индекс журнал современное право
• 
  Интервью в журнале ок егора крида
• 
  Здоровье семьи 21 век электронный журнал
• 
  Журналы по аквариумистике на русском языке
• 
  Журнал школа для родителей первое сентября
• 
  Журнал шарли эбдо карикатуры с переводом
• 
  Журнал учета экскурсий в музее образец