Это интересно
- ОКД
- ЗКС
- ИПО
- КНПВ
- Мондиоринг
- Большой ринг
- Французский ринг
- Аджилити
- Фризби
Опрос
Полезные ссылки
РКФ
Все о дрессировке собак
Стрижка собак в Коломне
Поиск по сайту
Купить онлайн. Проблемы репродукции журнал 2015
Проблемы репродукции - Издательство «Медиа Сфера»
ISSN 1025-7217 (Print), ISSN 2309-4885 (Online)
Russian Journal of Human Reproduction / "Problemy reproduktsii"
Журнал поддерживают:
Общество репродуктивной медицины и хирургииРоссийская Ассоциация Репродукции ЧеловекаАссоциация гинекологов-эндокринологов РоссииРоссийское общество по контрацепцииАссоциация по менопаузеРоссийская ассоциация эндометриоза
Основан в 1995 году.
Разделы журнала охватывают практически все аспекты, имеющие отношение к репродукции человека: консервативные методы лечения бесплодия, вспомогательные репродуктивные технологии, репродуктивную хирургию, эндоскопию, эндокринологию, иммунологию, эмбриологию, генетику, андрологию, сексологию, психологию, морфологию, ведение беременности и родов, наступивших в результате лечения бесплодия, экспериментальные аспекты репродукции и др. Печатает оригинальные научные исследования и обзорные статьи, посвященные наиболее актуальным вопросам репродуктивной медицины. Помещает рецензии на книги по репродукции, статьи о работе научных обществ по акушерству и гинекологии и российской ассоциации репродукции человека, хронику съездов и конференций.
Рассчитан на врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов, эмбриологов, генетиков, андрологов.
Журнал включен в перечень изданий ВАК, рекомендованных для публикации статей, содержащих материалы диссертаций.
Журнал представлен в следующих международных базах данных и информационно-справочных изданиях: РИНЦ (Российский индекс научного цитирования), Web of Science (Russian Science Citation Index - RSCI), Ulrich’s Periodicals Directory, Chemical Abstracts, Google Scholar.
В своей деятельности редакция опирается на Рекомендации по проведению, описанию, редактированию и публикации результатов научной работы в медицинских журналах Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендации Комитета по научной этике публикаций (Committee on Publication Ethics, COPE).
Список изданий, следующих рекомендациям ICMJE - http://www.icmje.org/journals-following-the-icmje-recommendations/
Издательство «Медиа Сфера» — партнер Publons: https://publons.com/community/our-partners/. Publons сотрудничает с мировыми издателями и ведущими отраслевыми организациями, чтобы признать вклад рецензентов и редакторов. Журнал сертифицирует рецензии своих рецензентов на платформе Publons.
Основные разделы журнала
- Материалы Российской ассоциации репродукции человека- Теоретические и экспериментальные аспекты репродукции. Дискуссионные статьи. Обзоры- Клинические аспекты нарушения репродуктивной функции женщины- Вспомогательные репродуктивные технологии- Эмбриология- Генетика- Андрология- Беременность- Менопауза- Реферативные переводы из зарубежных журналов- Информация о предстоящих профессиональных выставках и конгрессах
Формат А4Периодичность – 6 раз в годISSN 1025-7217 (Print)ISSN 2309-4885 (Online)
Распространение:
- подписка через каталог агентства «Роспечать»
- 72078 - для индивидуальных подписчиков
- 72079 - для предприятий и организаций
- подписка через каталоги альтернативных агентств
- распространение на специализированных форумах и выставках
Информация о журнале:
На сайте Научной электронной библиотеки (РИНЦ): https://elibrary.ru/title_about.asp?id=7961(все данные по импакт-фактору и другим показателям находятся в правом боковом меню - "Анализ публикационной активности журнала")
www.mediasphera.ru
Диагностика преэклампсии на современном этапе (обзор литературы) - Проблемы репродукции - 2017-01
Преэклампсия (ПЭ) является одним из самых тяжелых осложнений беременности. По данным ВОЗ, распространенность преэклампсии в 7 раз выше в развивающихся (2,8%), чем в развитых странах (0,4%) [1].Данное заболевание является одной из трех основных причин материнской заболеваемости и смертности во всем мире [2]. По данным Минздрава России [3], гипертензивные осложнения беременности занимают четвертое место в списке причин материнской смертности.
ПЭ может приводить к развитию плацентарной недостаточности, задержке роста плода, что в свою очередь ведет к увеличению частоты преждевременных родов и повышению частоты оперативного родоразрешения и др. [4]. В настоящее время существует много методов диагностики этого осложнения, однако ни один из них не является абсолютно достоверным. В связи с этим целесообразно проведение дальнейших исследований по определению наиболее информативных методов на основе современных представлений о патогенезе данной патологии.
ПЭ является мультисистемным патологическим состоянием, возникающим во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующимся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (≥0,3 г/л в суточной моче), нередко, отеками и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [5].
В зависимости от срока беременности принято выделять раннюю (возникшую до 34 нед) и позднюю (после 34 нед) ПЭ [6]. Однако многие зарубежные авторы [7] считают ранней ПЭ, ведущую к родоразрешению до 34 нед, а поздней ПЭ, ведущую к родоразрешению после вышеуказанного срока беременности. По степени тяжести выделяют умеренно выраженную и тяжелую ПЭ [5]. При этом наиболее часто ранняя ПЭ бывает тяжелой, а поздняя — умеренно выраженной.
Целесообразность выделения двух вариантов течения ПЭ определяется тактикой ведения беременных: при умеренно выраженной ПЭ необходима госпитализация и тщательный мониторинг состояния беременной, но при этом возможно пролонгирование беременности, в то время как при тяжелой ПЭ — родоразрешение практически немедленно после стабилизации состояния матери.
Умеренно выраженная ПЭ характеризуется артериальной гипертензией: систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст., возникшей при сроке беременности более 20 нед у женщины с нормальным артериальным давлением в анамнезе и протеинурией ≥0,3 г/л белка в 24-часовой пробе мочи.
Тяжелая ПЭ включает артериальную гипертензию (САД >160 мм рт.ст. или ДАД ≥110 мм рт.ст.) при двукратном измерении с интервалом 6 ч в состоянии покоя, протеинурию ≥5,0 г/л в суточной пробе мочи или ≥3 г/л в двух порциях мочи, взятой с интервалом 6 ч, или значение 3+ по тест-полоске, олигурию <600 мл/сут, церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т. д.), отек легких, цианоз, боли в эпигастрии или правом верхнем квадранте, нарушение функции печени (повышение активности аланин-, аспартатаминотрансфераз), тромбоцитопению (< 100·109/л) и задержку внутриутробного роста плода [5].
Учитывая мультифакторность заболевания, невозможно выявить один его этиологический фактор, в связи с чем на сегодняшний день существует множество теорий патогенеза ПЭ.
Одной из основных является иммунологическая. Авторы этой теории полагают, что патогенез ПЭ включает нарушение материнского иммунного ответа на антигены плода [8]. Иммунная дезадаптация способствует нарушению инвазии трофобласта в децидуальную оболочку матки и может быть объяснением того, что женщины с ПЭ обычно первородящие. В пользу этой теории говорит и то, что частота заболеваемости ПЭ женщин, больных ВИЧ, но не получающих антиретровирусную терапию, меньше в сравнении с общей популяцией [9]. Макрофагальная инфильтрация препятствует нормальной инвазии трофобласта, тем самым способствуя развитию П.Э. Генетические исследования полиморфизма рецепторов NK-клеток к киллер-иммуноглобулину (KIRs) и HLA-C гаплотипа плода показывают, что у пациентов с генотипом KIR-AA и HLA-C2 генотипом плода выше риск развития ПЭ [8].
Второй по распространенности является теория нарушения инвазии трофобласта и эндотелиальной дисфункции. Согласно данной теории, патогенез ПЭ представляется как двухэтапный процесс: первый этап начинается в I триместре с нарушения плацентации и инвазии трофобласта, сопровождающихся массивным апоптозом клеток цитотрофобласта [7, 10, 11]. Вследствие этого возникает второй этап — нарушение процессов ремоделирования гладкомышечных стенок спиральных артерий, которые остаются суженными (диаметр их у женщин с ПЭ составляет меньше 1/3 диаметра таковых у женщин с нормально протекающей беременностью) и не могут обеспечить адекватную перфузию плаценты [10]. Возникающий при этом оксидативный стресс ведет к повреждению плаценты, а также морфологическим изменениям в ней. При этом выброс факторов воспаления и вазоактивных веществ вызывает повреждение эндотелия сосудов с развитием их спазма, что ведет к нарушениям микроциркуляции, гипоксии, гиповолемии, коагулопатии и иммунологическому дисбалансу. Увеличение проницаемости сосудов клинически выражается возникновением отеков и протеинурии, а гиповолемия и нарушение дилатационной способности сосудов ведут к повышению артериального давления и синдрому полиорганной недостаточности.
Гипоперфузия плаценты также приводит к гипоксии плода и, как следствие, задержке его роста и развития, так как эти процессы после 20 нед зависят непосредственно от развития плаценты. Однако, являясь самостоятельной нозологической единицей, задержка роста плода имеет сходные с ПЭ маркеры, что затрудняет дифференциальную диагностику [7, 10, 11]. При неосложненной беременности происходит ремоделирование спиральных артерий в низкорезистентные, дилатированные, ареактивные сосуды, что обеспечивает дальнейшее полноценное развитие плаценты и рост плода. При недостаточности второй волны инвазии трофобласта в маточно-плацентарном русле формируется высокорезистентный кровоток, а вазоконстрикция аркуатных артерий и проксимальных отделов спиральных артерий снижает перфузию межворсинчатого пространства[12]. Исследования также показали, что плацента при ПЭ выделяет в материнский кровоток избыток антиангиогенных факторов, которые вызывают распространенную эндотелиальную дисфункцию, в результате чего возникают гипертензия, протеинурия и другие системные проявления ПЭ [13, 14].
Таким образом, имеющиеся данные об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях ПЭ свидетельствуют о том, что на сегодняшний день необходим поиск методов ранней доклинической диагностики данного заболевания.
В настоящее время описано много предикторов (до 20 нед беременности) и маркеров (после 20 нед беременности) ПЭ, но ни один из них не является достаточно достоверным для котирования его как ведущего. При этом большое внимание сейчас уделяется функциональной диагностике, с помощью которой с высокой степенью вероятности определяются отклонения от нормальных показателей, соответствующие современным представлениям о патогенезе ПЭ.
Большинство исследователей считают необходимым включать в схемы ранней диагностики материнские характеристики. В первую очередь учитываются такие факторы риска развития ПЭ, как возраст моложе 20 лет или старше 40 лет, первая беременность, этническая принадлежность, многоплодная беременность, ожирение, сахарный диабет, коагулопатии, хронические заболевания почек и ревматологические болезни (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.) [15]. Есть указания на роль материнской кардиоваскулярной дисфункции в развитии ПЭ [16, 17]. Считается, что оценка материнских характеристик наиболее эффективна в прогнозировании ранней ПЭ (Ib), причем в комбинации с биомаркерами предиктивная способность модели увеличивается в разы [18].
В современной практике используются следующие биохимические маркеры ПЭ:
PAPP-A — ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы — гликопротеин плазмы крови, первично синтезируемый в плаценте. Наряду с использованием его как маркера анеуплоидий в комбинации с хорионическим гонадотропином человека (чХГ) и врожденного порока развития (ВПР) показана также высокая предиктивная способность PAPP-A (PR ранней ПЭ до 93% в комбинации с другими маркерами) в отношении прогнозирования ПЭ, особенно ранней (Ib), синдрома задержки роста плода (СЗРП), преждевременной отслойки плаценты и мертворождения при определении в I триместре беременности [19].
SFLT-1 — растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 — белок, вырабатываемый плацентой. Белок SFlt-1 способен связывать и нейтрализовывать ангиогенные факторы, необходимые для нормального формирования сосудов плаценты, такие как VEGF (рецептор фактора роста эндотелия сосудов, от англ. vascular endothelial growth factor) и плацентарный фактор роста (PlGF). При связывании VEGF и PlGF с sFlt-1 они становятся неспособными взаимодействовать со своими рецепторами на клетках эндотелия и поэтому теряют свою нормальную функцию. Таким образом, по функции sFlt-1 относится к антиангиогенным факторам (к этой группе также относится растворимый эндоглин).
При нормально протекающей беременности уровень sFlt-1 остается стабильно низким вплоть до 33—36 нед беременности, после чего он возрастает примерно на 145 пг/мл в неделю вплоть до родов. Напротив, при ПЭ уровень sFlt-1 повышен, а уровень VEGF и других факторов роста снижен. Считается, что этот дисбаланс ангиогенных и антиангиогенных факторов является одной из причин развития П.Э. Степень повышения уровня sFlt-1 различается при ранней и поздней П.Э. Так, по сравнению со здоровыми женщинами у пациенток с ранней ПЭ (Iа) уровень sFlt-1 в крови повышен в 43 раза, а с поздней — в 3 раза. Повышение уровня sFlt-1 фиксируется за 5 нед до клинических проявлений П.Э. Этим изменениям в свою очередь предшествует низкая плазменная концентрация свободного PlGF, отмечающаяся на 13—16-й неделе беременности (PR ранней ПЭ до 87,7% в комбинации с другими маркерами) [7, 22]. Таким образом, обнаружение изменений в соотношении уровня PlGF и sFlt-1 в течение беременности имеет значение для подтверждения диагноза ПЭ (чувствительность — 89%, специфичность — 97%) [23].
AFP (альфа-фетопротеин) — главный плазменный белок плода, продуцируемый его желточным мешком и печенью. AFP, по-видимому, является фетальным аналогом сывороточного альбумина — они имеют похожие физические свойства и их присутствие обратно пропорционально. Необъяснимое другими причинами повышение уровня сывороточного AFP (возможно также в сочетании с β) во II триместре является предиктором ранней ПЭ [22, 24].
чХГ — гормон, продуцируемый клетками трофобласта с 10—12-го дня после зачатия. Установлено, что чХГ стимулирует ангиогенез, поэтому сегодня повышение его концентрации во II триместре >3 МоМ также входит в критерии ПЭ, по данным клинических рекомендаций РФ 2013 г. [24, 25].
IMA — ишемически измененный альбумин — новый маркер ПЭ во II триместре. Проведенные исследования показали его высокую предиктивную способность при измерении на 20—24-й неделе беременности, причем независимо от материнских характеристик, данных допплерографии и других лабораторных методов исследования [26].
Последние исследования показали значимость определения HbF — фетального гемоглобина. Установлено, что увеличенная продукция данного маркера может являться одним из этиологических факторов П.Э. Более того, в комбинации с A1M (гем-скэвенджер альфа1-микроглобулин) он может являться биомаркером ПЭ (PR любой ПЭ 69%) [27].
Следует отметить, что, несмотря на высокую прогностическую ценность, изолированное определение биохимических маркеров не всегда может обеспечить полноценный уровень диагностики ПЭ.
На сегодняшний день ультразвуковые методы диагностики прочно завоевали большую популярность благодаря неинвазивности, высокой информативности и возможности быстрого получения результатов. Диагностика изменений плодовой и материнской гемодинамики позволяет своевременно предотвратить неблагоприятные исходы. Применение ультразвуковых допплерографических методов исследования может помочь в определении стадийности, прогнозировании течения ПЭ и оценке терапевтического воздействия различных медикаментов.
Одним из значимых методов диагностики ПЭ является оценка церебральной гемодинамики у матери. Ее изменение подтверждается данными аутопсий женщин, умерших от осложнений П.Э. Исследование мозгового кровотока проводят методом транскраниальной допплерографии. При помощи данного метода по характеру и степени выраженности патологических изменений церебральной гемодинамики возможно прогнозировать риск развития ПЭ, определить степень тяжести данного заболевания, а также провести дифференциальную диагностику ПЭ от других состояний, сопровождающихся артериальной гипертензией. E. Franco-Macías и соавт. [28] показали, что средняя скорость кровотока в передней, средней и задней мозговых артериях увеличивается у женщин с ПЭ, а индексы периферического сосудистого сопротивления снижаются. Данный феномен объясняется срывом мозговой ауторегуляции, что характерно для беременных с ПЭ. Н.В. Храмченко и соавт. [29] приводят результаты изменений показателей гемодинамики в прямом синусе и базальных венах Розенталя при артериальной гипертензии у беременных. Авторы подчеркивают, что увеличение скоростных показателей кровотока в венозных сосудах мозга, косвенно указывающих на развитие внутричерепной венозной гипертензии, существенно усугубляет состояние у беременных с ПЭ и может приводить к серьезным последствиям.
Перспективным направлением диагностики ПЭ является изучение изменений гемодинамики сосудов глазничного бассейна у беременных женщин с ПЭ с помощью периорбитальной допплерометрии. Данный метод исследования представляет особую значимость вследствие того, что у пациенток с ПЭ бывают эпизоды нарушений зрительной функции, а в тяжелых случаях возможна отслойка сетчатки.
В публикациях последних лет зарубежных и отечественных авторов все большее внимание уделяется исследованию функции сердца у женщин с ПЭ. С началом бурного развития современного ультразвукового оборудования и новых технологий в эхокардиографии появилась возможность оценки функционального состояния сердца, позволяющая на ранних этапах выявлять минимальные нарушения работы сердца. С помощью новых методов эхокардиографии — тканевый допплер и speckle tracking, расширяющих фундаментальные представления о функции миокарда желудочков сердца, возможно установление ранних нарушений диастолической функции сердца у беременных с ПЭ до появления систолической дисфункции и клинических проявлений [30, 31]. Однако позитивным моментом является то, что изменения сердца при ПЭ обратимы. Это было отмечено в работе M. Al-Nashi и соавт. [32], указавших на отсутствие изменений в систолической и диастолической функции у женщин, перенесших ПЭ в отдаленном периоде.
Поражение почек при ПЭ остается актуальной проблемой в современном акушерстве и нефрологии, что обусловлено высокой распространенностью данной патологии (2—14% всех беременностей) и непредсказуемостью ее исхода. По данным Ф.К. Ахмедова и соавт. [33], оценка почечного кровотока позволяет выявить системные нарушения гемодинамики у беременных с П.Э. Повышение сосудистого сопротивления с увеличением индекса резистентности (ИР) и систолодиастолического отношения (СДО) коррелирует со степенью тяжести заболевания, и поэтому может быть использовано в диагностических целях.
При ПЭ значимым является оценка фетоплацентарного кровотока. При этом наиболее полная информация может быть получена при одновременном исследовании кровотока в обеих МА, артериях пуповины, во внутренних сонных или магистральных артериях головного мозга. L. Guedes-Martins и соавт. [34] доказали, что нет большой клинической ценности в допплерографии у беременных группы низкого риска в отношении гипертензивных расстройств, однако в тех случаях, когда риск есть, важное значение имеет оценка кровотока МА в прогнозировании ПЭ и задержки роста плода, особенно ранних их форм. ПИ МА, по данным современных исследований [35], является наиболее показательным значением в допплерометрии. Однако по другим данным [36] наиболее чувствительным показателем нарушения маточно-плацентарно-плодового кровообращения является возрастание индекса резистентности в исследуемых сосудах. Этот вопрос все еще нуждается в более детальном рассмотрении и проведении большего количества исследований.
Считается, что у беременных с ПЭ по мере нарастания степени тяжести заболевания наблюдается прогрессирующее уменьшение маточно-плацентарного кровообращения, а также что у беременных с эссенциальной гипертензией I стадии ПИ и ИР маточных артерий снижаются к III триместру. Некоторые исследователи [37] даже считают, что у беременных с ПЭ значения среднего артериального давления и ПИ МА обратно пропорциональны гестационному сроку на момент родоразрешения.
Другим оцениваемым показателем является скорость кровотока в М.А. Измерение скорости кровотока МА с помощью допплерометрии показывает, что на протяжении второй половины неосложненной беременности численные значения индексов допплерометрии кровотока в МА остаются практически стабильными и к концу беременности СДО не превышает 2,0 [38]. Однако такое СДО неоднозначно является точным показателем, так как в более поздних исследованиях авторы установили, что при нормальной беременности СДО менее 2,6. Превышение этого уровня ассоциировано с беременностью, осложненной мертворождением, преждевременными родами, задержкой роста плода и П.Э. На кривой скорости кровотока МА может определяться ранняя диастолическая выемка, которая также может явиться предиктором ПЭ [39].
Важный диагностический признак — появление диастолической выемки на кривых скоростей кровотока в МА, возникающей в начале диастолы. За патологическую диастолическую выемку следует принимать только такое изменение кровотока, когда ее вершина достигает или находится ниже уровня конечной диастолической скорости. Установлено, что двойная выемка во II триместре беременности показывает прогрессирующее ухудшение кровотока МА и неблагоприятный исход беременности [40].
Существует мнение, что материнская венозная гемодинамика коррелирует с поздней протеинурией, однако достоверных данных, подтверждающих этот факт, все еще недостаточно [41, 42]. Несмотря на это, в настоящее время считается, что оценка венозного кровотока также важна в диагностике ПЭ [32].
Кроме того, при помощи функциональных методов проводят также диагностику состояния плода. Для оценки рисков ПЭ также используется ПИ средней мозговой артерии плода: отношение ПИ средней мозговой артерии плода к ПИ МА женщины может предсказывать перинатальный исход [43].
По данным А.М. Громовой и соавт. [44], значения СДО, ПИ и ИР в артерии пуповины у женщин с ПЭ достоверно превышают таковые у здоровых беременных и увеличиваются в зависимости от тяжести патологии. При П.Э. тяжелой степени отмечается критическое состояние кровотока в сосудах пуповины. Исследования показали, что 3D допплерография и компьютерный анализ кальцификации плаценты могут быть использованы в диагностике и оценке тяжести ПЭ и СЗРП. Кроме того, ПИ МА независимо от гестационного срока является очень эффективным предиктором гистологических изменений плаценты [10, 14, 45].
Еще одной современной методикой, описанной B. Osmanski и соавт. [46], является ультрабыстрая допплерография, представляющая новый способ диагностики, с помощью которой можно воссоздать высококачественную карту васкуляризации плаценты без применения контрастных веществ. Это позволяет дифференцировать материнский и фетальный кровоток по пульсации сосудов (авторы полагают, что материнские сосуды не пульсируют в отличие от фетальных, поэтому можно дифференцировать сосуды по скорости кровотока). Очевидно, что изменения материнских артерий, регистрируемые по данным этого исследования, могут иметь большое значение в диагностике задержки роста плода и ПЭ [47].
Наиболее перспективным на сегодняшний день считается создание моделей скрининга, включающих как биомаркеры, так и клинические данные. В связи с этим разработано немало схем такой диагностики. Но даже среди них до сих пор не представляется возможным выделить единую, которой могло бы придерживаться все медицинское сообщество.
Так, в обзорной статье U. Anderson и соавт. [47] рассмотрено 6 исследований последних 5 лет и выбраны наиболее эффективные схемы диагностики ПЭ в I триместре: лучше всего прогнозирует раннюю (Ib) ПЭ модель, включающая PAPP-A и P1GF в сочетании с САД, ПИ и ИР МА, а также материнские характеристики. В отношении других вариантов ПЭ лучше проявила себя схема с HbF и A1M, которая прогнозирует как раннюю, так и позднюю ПЭ, а также не зависит от показателей допплерографии. С учетом отсутствия обзоров и метаанализов исследований таких моделей во II и III триместрах данный вопрос требует дальнейшего изучения.
Таким образом, результаты анализа данных современных исследований показывают, что на сегодняшний день, несмотря на множество методов диагностики, все еще актуальна проблема выделения среди них наиболее эффективного, который бы обеспечил наиболее достоверную оценку тяжести и прогноз развития П.Э. Вышеуказанное обосновывает необходимость дальнейшего поиска наиболее информативных методов ранней диагностики ПЭ, направленной на возможность своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .
www.mediasphera.ru
Проблемы репродукции 2015 № 6
Регистр центров ВРТ в России. Отчет за 2013 г…….8
А.А. Николаев, А.Е. Сухарев
Лактоферрин и его роль в репродукции (обзор литературы)…..25
А.С. Овакимян, Л.В. Адамян, Е.А. Коган, И.Ф. и др.
Болевой синдром при эндометриозе: клинико-морфологические и молекулярные механизмы….31
Е.Н. Андреева
Обильные менструальные кровотечения: современный подход к проблеме и пути ее решения…...39
И.А. Петров, С.В. Логвинов, О.А. Тихоновская и др.
Овариальный резерв после профилактической сальпингэктомии….48
Т.В. Провоторова, Н.Н. Минаев
Возможности применения контрацептивного препарата Бонадэ...56
А.В. Борисова, А.В. Козаченко, Н.Л. Стародубцева и др.
Диагностика наружного генитального эндометриоза с помощью методов масс-спектрометрии (обзор литературы)..59
В.Н. Локшин, Н.В. Козлова, П.П. Нигматова
Современные методы предотвращения передачи мутаций митохондриальной ДНК в рамках вспомогательных репродуктивных технологий…...69
Е.В. Сибирская, И.Е. Колтунов, Е.Е. Петряйкина и др.
Роль антиовариальных антител в патогенезе нарушения менструального цикла у девочек и девушек, больных сахарным диабетом 1-го типа….77
Л.В. Адамян, Д.Ф. Салимова, Л.М. Кондратович
Патогенетические аспекты эндометриоз-ассоциированного бесплодия...82
М.М. Сонова, О.Н. Логинова, К.Н. Арсланян и др.
Качество жизни больных эндометриозом….89
Т.В. Клинышкова, О.Н. Перфильева, Е.Е. Совейко
Результаты консервативного лечения пациенток с эндометриоидными кистами яичников...97
И.В. Маркарьян, Н.В. Ермолова, В.А. Линде и др.
Морфометрические характеристики эутопического и эктопического эндометрия у больных с перитонеальным эндометриозом….103
В.Е. Радзинский, Г.Б. Дикке, И.Б. Манухин
Сравнительная оценка безопасности, переносимости и удовлетворенности пациентов результатами применения ВМГС «Мирена» и медьсодержащих ВМС…..108
Д.Л. Луцкий, А.М. Луцкая, Р.М. Махмудов
Токсическое влияние секреторных продуктов Trichomonas vaginalis на человеческие сперматозоиды in vitro…..117
Е.А. Безруков, А.В. Проскура
Роль многокомпонентного комплекса АндроДоз в комплексной терапии идиопатической патоспермии...125
П.Ю. Мотырева, М.В. Серкова, К.О. Синьков и др.
Преимплантационный генетический скрининг при выборе эмбриона…129
А.В. Дзансолова, А.М. Торчинов, Л.В. Акуленко и др.
Возможная роль полиморфизма генов рецепторов ангиотензина II в развитии преэклампсии…134
medlib62.ru
Роль морфологической оценки ооцита и эмбриона при использовании ВРТ (обзор литературы) - Проблемы репродукции - 2015-01
В настоящее время существуют различные системы оценки качества гамет и эмбрионов в условиях in vitro. При этом основная роль принадлежит морфологической оценке на эмбриологическом этапе программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) [1].
Процессы раннего эмбрионального развития, по данным литературы, рассматриваются с позиции перехода от ооцита к эмбриону (oocyte-to-embryo transition), что обусловливает необходимость качественного отбора ооцитов на преконцепционном этапе с целью получения эмбрионов, имеющих высокий шанс к имплантации [2].
Цель настоящего обзора — продемонстрировать структурно-функциональные последовательно изменяющиеся морфологические особенности ооцитов, эмбрионов, полученных в результате оплодотворения, и обосновать необходимость проведения динамического наблюдения в программе ЭКО.
Важным аспектом программы ЭКО является получение зрелых ооцитов, находящихся на стадии мейоза II (МII), способных к оплодотворению in vitro [3, 4]. Существуют различные классификации, описывающие структурные особенности женских гамет. По данным отечественных источников [5], существует ограниченное количество работ, посвященных данной теме, при этом отсутствуют указания на взаимосвязь тех или иных критериев качества с основными показателями результативности ЭКО. Относительно недавно в клиническую практику стала внедряться система оценки ооцитов на стадии MII — MOMS (MII oocyte morphological score), которая продемонстрировала значимую взаимосвязь уровня баллов по шкале MOMS и наступления беременности [6].
Наиболее точную оценку ооцита возможно произвести после денудации ооцита из ооцит-кумулюсного комплекса в программе интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) [6—8].
В циклах стимуляции суперовуляции встречаются ооциты с различными повреждениями [9]. Аномалии ооцита можно условно разделить на экстрацитоплазматические и цитоплазматические. К экстрацитоплазматическим относятся нарушение формы и организации прозрачной оболочки ооцита, дебрис в перивителлиновом пространстве, аномалии первого полярного тельца (расположение, увеличение в размере, фрагментация, дегенерация), а также нарушение симметрии цитоплазматической мембраны ооцита. К цитоплазматическим аномалиям, определяемым на световом уровне, относят зернистость цитоплазмы, агрегаты гладкого эндоплазматического ретикулума, рефрактерные тела, вакуоли, нарушение вязкости цитоплазмы [6—9]. При помощи поляризационной микроскопии возможна визуализация веретена деления [10]. Для качественного ооцита веретено деления ооцита стадии МII не должно быть в позиции перед первым полярным тельцем, при этом изменение температуры в пределах 1 °C может значительно изменить структуру веретена деления. У некоторых ооцитов, имеющих первое полярное тельце, может не быть видимого в поляризационном микроскопе веретена деления. Поляризационная микроскопия дает возможность оценки веретена деления и позволяет прогнозировать течение процесса оплодотворения и последующего дробления развившегося в результате оплодотворения эмбриона [11, 12].
Качество ооцита является важным прогностическим фактором, так как ядерная и цитоплазматическая зрелость клетки напрямую связана с эффективностью цикла ИКСИ [8, 13]. Основными причинами выявляемых изменений являются анеуплоидии ооцитов и гипоксия. Предполагают, что интрафолликулярная гипоксия ведет к снижению рН в течение мейоза, что отражается на формировании веретена деления, приводит к повышению частоты анеуплоидий [14].
В ранних исследованиях плоидности зрелых ооцитов стадии МII показано, что частота анеуплоидий составляет более 50% [10]. Анеуплоидии в ооците происходят вследствие нерасхождения хромосом, задержки анафазы, преждевременного движения центриолей в течение преовуляторного мейоза [15]. Вследствие хромосомных дефектов происходят специфические нарушения на клеточном уровне в виде цитоплазматического дисморфизма, описанного для ооцитов [10]. Значительное кластирование органелл коррелирует с высокой степенью анеуплоидии, другие аномалии связаны с нарушением сегрегации эндоплазматического ретикулума и митохондрий [16—18].
В качестве основной причины самопроизвольного прерывания беременности ранних сроков отмечают нарушение морфологии ооцита [10, 19]. При повторных неудачах программ ЭКО и ПЭ явление клеточного дисморфизма — аномалий устройства цитоплазмы, может быть причиной идиопатического бесплодия, в основе которого лежит хроническая анеуплоидия [20]. Присутствие в ооците генетических дефектов на хромосомном и геномном уровне в некоторых случаях может не оказывать влияние на фенотип эмбриона, который по морфологическим характеристикам может не уступать остальным нормальным эмбрионам на 2—3-и сутки дробления [14]. Сочетание световой и поляризационной микроскопии позволяет оценивать специфические морфологические характеристики полученных ооцитов [5, 8].
По данным последнего систематического обзора L. Rienzi и соавт. [6], анализ 50 публикаций за последние 15 лет продемонстрировал необходимость пристального внимания эмбриолога к комплексу наиболее значимых критериев качества ооцита — оценка ооцит-кумулюсного комплекса, прозрачной оболочки, перивителлинового пространства, морфологии первого полярного тельца, формы ооцита, структуры цитоплазмы, веретена деления. Рассматриваемые по отдельности, эти параметры имеют низкую диагностическую эффективность.
Оценка эмбриона по морфологическим параметрам
В настоящее время в клинической практике проводится оценка качества эмбрионов по морфологическим характеристикам на основании системы динамического наблюдения (sequential embryo selection, SES) [22, 23, 26—28].
Представляет интерес морфологическая оценка качества эмбрионов на основании кумулятивного эмбрионального счета (cumulative embryo score, CES), разработанного C. Steer и соавт. в 1992 г. и модифицированного в 2007 г. группой ученых под руководством J. Holte путем добавления к CES интегративного морфологического описания дробящихся эмбрионов [23, 27]. Данная классификация оценивает совокупность скорости дробления эмбрионов, симметричности бластомеров, степени цитоплазматической фрагментации, мультинуклеарности бластомеров и присваивает эмбриону баллы по каждому критерию. По данным L. Rienzi и соавт. [29], система MOMS имеет преимущества перед CES по частоте наступления беременности и родов.
Для оценки эмбриона 1-х суток дробления используются методики определения структуры «halo», морфологии пронуклеусов, предшественников ядрышек (nucleolar precursor bodies, NPB) [30, 31].
Исследования внутрицитоплазматического движения показали появление полупрозрачной зоны у перикортикальной мембраны («halo» — сияние). Этот динамический процесс, описанный как волнообразная активность, или цитоплазматическое волнение, происходящее в течение перисингамической стадии, свидетельствует о полноценности эмбриона на стадии зиготы [24].
Мужской и женский пронуклеусы появляются по периферии ооцита и вращаются относительно центра 16—18 ч после оплодотворения. Пронуклеусы должны иметь одинаковый размер. При различии в размерах пронуклеусов высока вероятность анеуплоидии [31]. Для NPB предложена методика оценки следующих параметров: числа, позиции, расположения, размера. Равное расположение относительно оси перекрытия пронуклеусов, оптимальное число (5—7), размер NPB коррелируют с возможностью развития эмбриона до стадии бластоцисты [15, 30, 32].
В течение периода развития ооцита, со стадии примордиального до MII, нуклеоли активно синтезируют протеины и распределяют их по определенным зонам ядра до включения собственного генома эмбриона. Нуклеоли являются центрами продукции мРНК [4]. Ростовые факторы и регуляторные белки также продуцируются в нуклеолях. Эти участки ядра являются нуклеолярными организационными регионами (nucleolar organization regions, NOR) ядра. Гетерохроматин пяти хромосом 13, 14, 15, 21, 22 сцеплен с NOR. Именно с этими хромосомами связана наибольшая частота анеуплоидий, что подчеркивает важность строгой компартментализации ядра, определяющей качество ооцита и эмбриона [32, 33]. Нуклеоли состоят из трех функциональных компонент:
— плотного фибриллярного комплекса DFC (dense fibrillic complex), который важен для процесса транскрипции;
— фибриллярного комплекса FC (fibrillic component), который участвует в инактивации транскрипционных факторов;
— гранулярно-цитоплазматического комплекса GC (granular-cytoplasmatic component) [4].
Визуализация данных структур свидетельствует о функционировании NPB (так как они и являются собственно FC регионами) и указывает на присутствие гетерохроматина хромосом 13, 14, 15, 21, 22 в веретене деления. NPB появляются, когда хроматин конденсируется в митотическое веретено, что происходит к моменту пенетрации сперматозоида. Появление одного пронуклеуса может означать быструю или, наоборот, отложенную конденсацию хроматина в ядре, что связано с аномалиями развития, а именно анеуплоидиями [5, 10, 25, 29, 31, 34].
Работами многих авторов [29, 31] показано, что именно 1-е сутки дробления определяют качество эмбриона. Оптимальным является время вступления в первое митотическое деление через 23—24 ч после инсеминации ооцитов, однако оно может варьировать в сторону увеличения до 4 ч, что не является плохим прогностическим признаком [29]. После проникновения сперматозоида формируются пронуклеусы, оплодотворение завершается первым митотическим делением и формированием двухклеточного эмбриона.
Расположение веретена деления влияет на дальнейшее дробление. Если веретено поляризовано, то это может приводить к формированию эмбриона с неравными по размеру бластомерами. Аномальный цитокинез может приводить к патологической бластуляции, выражающейся в различиях размеров клеток во внутренней клеточной массе (inner cell mass, ICM) более чем на 30%, дефектам дальнейшего развития [10, 22, 35, 36]. На четырехклеточной стадии один из четырех бластомеров продолжает свое развитие в клетки, продуцирующие хорионический гонадотропин (ХГ), что является сигналом для эндометрия и подготовки к имплантации [10]. Достижение эмбрионом стадии четырех бластомеров происходит через короткую трехклеточную стадию. Длительная задержка на стадии трех, четырех бластомеров является неблагоприятным прогностическим признаком [23]. Важным для развития эмбриона является наличие ядра в каждом бластомере. Отсутствие ядра может свидетельствовать о том, что бластомер находится в переходной стадии. Через 42—44 ч после оплодотворения все бластомеры должны иметь ядра. Фрагментация ядер бластомеров коррелирует с низким качеством эмбриона и неблагоприятным исходом ЭКО и ПЭ [22, 30, 31]. Увеличение количества ядер происходит при аномальном кариокинезе или вследствие аномальной сегрегации хромосом, более 70% мультинуклеарных эмбрионов являются анеуплоидными [30].
По достижении четырехклеточной стадии бластомеры уменьшаются в 2 раза и до стадии восьми бластомеров не увеличиваются в размерах. Оценка эмбриона происходит на 3-и сутки дробления (64—66 ч после инсеминации ооцитов) в течение перехода от шести к восьми бластомерам, что может происходить очень быстро. На этой стадии исследуют число бластомеров (в норме 6—8), фрагментацию (в норме отсутствует или менее 10%), размер и соотношение бластомеров, количество ядер в бластомерах [29, 37].
Для 4-х суток дробления (66—112 ч после инсеминации ооцитов) характерной чертой эмбрионов является компактизация бластомеров и формирование морулы. Работами многих авторов показано, что ранняя компактизация и достижение стадии морулы в конце 3-х суток дробления, а также раннее начало процесса кавитации (формирования полостей между клетками морулы) являются благоприятными прогностическими признаками в отношении хорошего качества эмбриона [38].
На 5-е сутки дробления (113—116 ч после инсеминации ооцитов) происходит формирование бластоцисты. Работами многих авторов показана связь морфологии бластоцисты с исходом программ ВРТ [30, 32]. Эмбрион, развивающийся аномально в 1—3-и сутки дробления, может формировать нормальную по морфологии бластоцисту [39]. Признаками бластоцисты хорошего качества являются неповрежденные клетки, отсутствие гранулярных включений, хороший контакт между клетками, четкие контуры у 80% клеток, оптимальное соотношение бластоцели и клеточной массы. Наиболее используемой в настоящее время является классификация бластоцист по D. Gardner и W. Schoolcraft [40].
Морфологические критерии для ооцитов и эмбрионов постоянно дополняются и совершенствуются. Несмотря на это, по мнению J. Gerris и соавт. [10], эмбрионы с анеуплоидиями in vitro имеют характеристики, сходные с эуплоидными.
Наряду с морфологической оценкой в клиническую практику внедряются новые технологии, направленные на улучшение селекции эмбриона. Среди них можно выделить инвазивные и неинвазивные методы. К инвазивным относится преимплантационная генетическая диагностика, осуществляемая с использованием методов флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), анализа микроокружения, сравнительной геномной гибридизации. Объектами исследования при применении данных методов являются: полярное тельце ооцита, бластомер или клетки трофэктодермы эмбриона, ядро сперматозоида. Данные методы доказали свою эффективность и нашли применение в практике у пациенток старшего репродуктивного возраста при неоднократных неэффективных попытках ЭКО. Вместе с тем продолжают развиваться неинвазивные методы, позволяющие выбрать для переноса эмбрионы, имеющие высокий имплантационный потенциал. В настоящее время в работу многих центров репродуктивной медицины начинают внедряться системы непрерывного автоматического наблюдения за эмбрионами, которые, оценивая параметры цитокинеза, митоза, позволяют на основе многофакторного анализа выбрать наиболее перспективный эмбрион с точки зрения дальнейшего развития. Применяются технологии «-омик»: геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика. По мнению E. Forman и соавт. [41], полный геномный скрининг при селективном переносе эмбриона улучшит результаты ВРТ и снизит частоту невынашивания беременности.
Таким образом, анализ данных литературы показал, что морфологическая оценка играет основную роль в определении качества ооцитов и эмбрионов в процессе динамического наблюдения in vitro. Несмотря на это, субъективная оценка должна дополняться данными, характеризующими гаметы и эмбрион с морфофункциональной позиции. Внедрение технологий непрерывного наблюдения за эмбрионами, в основе работы которых лежит система фиксации структурных изменений эмбрионов во времени, позволит автоматизировать процесс отбора эмбрионов и дополнит классическую морфологическую оценку. Применение современных методов позволяет комплексно подходить к выбору эмбриона с высоким потенциалом к имплантации в программе ЭКО и ПЭ, принимая во внимание исходный статус гамет и клинико-анамнестические данные супружеских пар с бесплодием.
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
www.mediasphera.ru
Генетические аспекты формирования аплазии влагалища и матки: история изучения - Проблемы репродукции - 2015-03
Современные представления о синдроме Мейера—Рокитанского—Кюстнера—Хаузера
Пороки развития женских внутренних половых органов, являющихся производными мюллеровых протоков (маточные трубы, матка, верхние 2/3 влагалища), встречаются с частотой 5 на 1000 человек в общей популяции, а среди женщин, обратившихся по поводу бесплодия, — 35—63 на 1000 [1—3]. Ежегодно в отделение оперативной гинекологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России поступают от 5,2 до 7% женщин с пороками развития половых органов. За последние 9 лет в отделении оперативной гинекологии центра проведено хирургическое лечение 850 женщин с врожденными пороками развития матки и влагалища. Пациентки с аплазией влагалища и матки — синдромом Мейера—Рокитанского—Кюстнера—Хаузера (МРКХ) составляют при этом от 20 до 27,7% от всех женщин с пороками развития, поступавших в отделение оперативной гинекологии ежегодно для хирургического лечения.
Современные критерии синдрома МРКХ включают: аплазию матки и влагалища, первичную аменорею, развитые по женскому типу вторичные половые признаки, неизмененные яичники и женский кариотип 46ХХ (MIM 277000) [4—6]. Синдром МРКХ выявляется у 10% женщин с первичной аменореей [7]. Кроме того, синдром МРКХ необходимо дифференцировать с атрезией влагалища и матки при нарушении формирования пола — синдром тестикулярной феминизации (мужской кариотип 46, XY) [6].
Аплазия матки и влагалища может встречаться как изолированно (синдром МРКХ, тип I), по данным разных авторов [8—10], в 44—63% случаев, так и в сочетании с другими пороками развития, которые классифицируют как комплексные пороки развития с аббревиатурой MURCS (Mullerian Renal Cervico-thoracic Somite anomalies, MIM 601076), аббревиатурой VCUAM (Vagina Cervix Uterus Adnex — associated Malformation), включающие сопутствующие аномалии развития придатков матки, GRES аномалии (genital-renal-ear-syndrome), а также синдромные пороки развития всего организма, при которых аплазия матки и влагалища являются важным и специфичным признаком в совокупности с другими пороками развития органов и систем организма и уже установленными генетическими нарушениями.
Наиболее часто при аплазии влагалища и матки встречаются сопутствующие пороки развития верхней части мочевыделительной системы — примерно 29—40% всех пациенток с аплазией влагалища и матки [4, 11, 12] и позвоночника — у 30—40% пациенток [13, 14]. Аномалии развития почек включают одностороннюю аплазию, эктопическое расположение одной или обеих почек, подковообразную почку, гидронефроз и даже аплазию обеих почек [12, 15]. Реже при синдроме МРКХ встречаются пороки развития мочеточников: эктопически расположенный мочеточник, открывающийся нижним устьем на промежность, недоразвитие мочеточника и др.
Пороки развития позвоночного столба при аплазии матки и влагалища могут проявляться в виде сколиоза, изолированных пороков отдельных позвонков (асимметрия, слияние позвонков, клиновидные позвонки, ассоциированы с синдромом Klippel—Feil или деформацией Sprengel) [13]. Реже встречаются ассоциированные пороки развития слухового нерва (глухота на одно ухо у 10—25% пациенток с аплазией влагалища и матки) [16], пороки развития сердца, такие как тетрада Фалло [17], дефект межпредсердной перегородки [18]. Редки сочетания с асимметрией лица [19] и аномалиями развития конечностей [20].
Кроме того, разнообразные дефекты развития половых органов, включающие аплазию или агенезию органов, разделение половых органов (полное, неполное, частичное) на разных уровнях, могут сочетаться с генетически установленными синдромными пороками развития [21]. Например, синдромы McKusick—Kaufman (ген MKKS, локус 20p12) и Bardet—Biedl (ген MKKS, локус 20p12 и ряд других генов в разных хромосомах), синдром Wolf—Hirschhom (делеции хромосомы 4р16.3), синдром Goldenhar и ряд других синдромов связаны с аплазией влагалища.
При наличии у пациентки сочетания аплазии матки и влагалища и врожденных пороков развития других органов необходима синдромальная диагностика с установлением точного диагноза, оценкой риска повторения такого заболевания, проведение медико-генетического консультирования семьи.
Гипотезы формирования синдрома МРКХ
Роль тератогенного фактора
Одной из причин формирования пороков женских половых органов, как и любых других пороков, может быть воздействие тератогенных факторов во время внутриутробного развития. На эту тему проведен ряд исследований по изучению влияния эндокринных «прерывателей» — диэтилстильбэстрола (DES — синтетический эстроген) [22], ретиноевой кислоты [23], галактозы [24], фолатного статуса [25], однако не было доказано влияние таких воздействий как непосредственной причины при формировании аплазии матки и влагалища. В ракурсе последних достижений медицины, связанных с рождением ребенка у женщины с синдромом МРКХ и трансплантированной маткой, большое внимание уделяется потенциальному побочному действию иммуносупрессивной терапии, необходимой в таких случаях. Как показали исследования [26], проведенные у пациенток с трансплантированными органами, родивших в общей сложности более 14 000 детей, случаев увеличения врожденных пороков развития у новорожденных не отмечено.
Поиск генетических причин синдрома МРКХ
Несмотря на то что большинство случаев аплазии влагалища и матки, описанных в литературе [27], являлись спорадическими, имеется ряд сообщений о семейных случаях таких пороков, что подразумевает генетические причины их возникновения.
Целенаправленное генеалогическое обследование 145 пациенток с аплазией влагалища и матки было проведено на базе Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, в результате которого у 27% опрошенных выявлена отягощенная наследственность [28]. Для генетико-математического анализа пациенток с аплазией влагалища и матки были отобраны 26 родословных, пробанды которых имели не менее одного сибса женского пола. Для выяснения типа наследования использовали простой метод сибсов и априорный метод. По результатам проведенного исследования выдвинута гипотеза о рецессивном типе наследования данного порока развития половых органов.
Некоторые исследователи [29] считают, что может иметь место аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, передающегося через отцов девочек c аплазией влагалища и матки. В то же время в ретроспективном исследовании показано, что у 34 детей, рожденных при использовании яйцеклеток женщин с этим синдромом (половина детей были женского пола), не выявлено никаких пороков развития малого таза [30]. В контексте аутосомно-доминантного типа наследования в данном случае можно говорить о низкой пенетрантности и вариабельной экспрессивности данного порока.
Критические гены в эмбриогенезе и их роль при синдроме МРКХ
Гены, активные в эмбриогенезе и вовлеченные в формирование вольфовых (ВП) и мюллеровых протоков (МП), изначально активно изучались на моделях животных.
Так, Lim1 — ген семейства генов транскрипции, обеспечивающих постоянное выделение формирующих структур в эпителий развивающихся МП. Специфическая инактивация Lim1 в эпителии ВП и МП вызывала их обратное развитие, однако не оказывала влияния на их первичное формирование [31]. Pax2 — ген, регулирующий транскрипцию других генов и экспрессирующийся в эпителии ВП и М.П. Мыши, нокаутные по гену Pax2, погибали в перинатальном периоде в связи с отсутствием почек и дериватов обоих протоков [32]. При делеции гена Emx2 также наблюдалось полное отсутствие развития мочеполовой системы у нокаутной мыши [33]. Что касается гена Wnt4, экспрессирующегося мезенхимальными клетками, окружающими зачатки МП, то у нокаутной по этому гену мыши отсутствовали половые органы и была выражена маскулинизация [34]. Мутации гена Wnt4 у человека приводят к аплазии матки и влагалища. Wnt4 у человека, как и у мыши, подавляет активность 5α-редуктазы — фермента, преобразующего тестостерон в дигидротестостерон, и способствует формированию МП [35].
Однако ген Wnt4 не единственный ген-кандидат, мутации в котором могли бы приводить к аномалиям при MРKХ [36, 37]. Выявлен еще один важный ген — Hnf1β, который экспрессируется у мышей в печени и желчных протоках, поджелудочной железе, протоках почек, а также в эпителии половых путей в процессе эмбриогенеза и после рождения. У пациенток с синдромом MODY 5 (врожденные аномалии почек, мочевыводящих путей, аплазия матки и влагалища, сахарный диабет) описаны мутации аналогичного гена HNF1β. Однако механизмы нарушения формирования матки и влагалища у женщин с мутациями этого гена до сих пор не ясны.
В целом исследования на моделях животных в ряде случаев сложно переносить на человека. Поэтому одним из наиболее перспективных кажется выявление генов-кандидатов соответствующих синдромов у пациентов.
Гены-кандидаты синдрома МРКХ
Одним из основных кандидатов на роль причины возникновения аплазии матки и влагалища был антимюллеровый гормон (AMГ), секретируемый в яичках (клетках Сертоли) от начала половой дифференцировки во внутриутробном периоде и сохраняющийся на высоком уровне до половой зрелости [38]. Однако ряд проведенных исследований [39] не выявил таких мутаций у пациенток с синдромом МРКХ. Кроме того, у большинства пациенток отмечался нормальный уровень AMГ в крови и перитонеальной жидкости [40].
Также у женщин с аплазией матки и влагалища не было выявлено повышения частоты мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости (ген муковисцидоза, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — CFTR), вызывающих синдром врожденного двустороннего отсутствия семявыносящих протоков (Congenital bilateral absence of the vas deferens — CBAVD) у мужчин [41].
В 1999 г. J. Simpson отметил, что «большой интерес представляют гены «развития», такие как гены семейства HOX» [42]. Гены семейства HOX играют ключевую роль в органогенезе, в частности, в развитии половых путей и дифференциации почек и скелета. Учеными установлено, что гены HOXA-семейства экспрессируются в репродуктивном тракте взрослых мышей и людей подобно тому, как это происходит у эмбрионов [43]. К примеру, HOXA9 экспрессируются в фаллопиевых трубах, HOXA10 — в развивающейся матке, HOXA11 — в нижнем маточном сегменте и шейке, HOXA13 — в эктоцервиксе и верхней части влагалища. Более того, анализ RNA-экспрессии и метилирования, проведенный в ткани маточных рудиментов у 6 пациенток с синдромом МРКХ и матках 6 здоровых женщин, показал более 293 разновидностей генов, в том числе HOXA5 и HOXA9, которые экспрессировались в избытке и подлежали процессу метилирования в маточных рудиментах [44]. Таким образом, как полагают исследователи, изменение экспрессии или наличие дефекта в одном или нескольких генах HOX может объяснить развитие аплазии влагалища и матки. Обнаружение мутации в пределах промотора гена HOXA13 [45] укрепляет эту гипотезу, но требует дополнительных исследований [46, 47].
Современные цитогенетические и молекулярно-генетические исследования
Параллельно при развитии цитогенетических методов появилась возможность предполагать наличие генов-кандидатов синдрома МРКХ в определенной области, если у пациентки с описанным синдромом имелось повреждение данной области. Например, описание 2 неродственных женщин с аплазией производных МП и идентичной транслокацией в кариотипе — t (12; 14) (q14; q31) позволило сделать предположение о том, что гены на хромосомах 12 или 14 могут являться кандидатами для синдрома МРКХ, однако это предположение пока не нашло подтверждения [48].
Наиболее часто CNV (Copy number variation — вид генетического полиморфизма, к которому относят различия индивидуальных геномов по числу копий хромосомных сегментов размером от одной тысячи до нескольких миллионов пар оснований) у пациенток с аплазией матки и влагалища встречались в областях 1q21.1, 16р11.2, 17q1,2, 22q11.21 и Xq21.31, в частности, указывая на гены Lhx1, TCF2 и KLHL4 в качестве генов-кандидатов [49, 50]. Причем эти данные также могли быть основой для рекомендаций поиска мутаций в генах-кандидатах TCF2 и Lhx1 как при синдроме МРКХ типа I, так и при синдроме МРКХ типа II. Однако при секвенировании гена Lhx1 мутации гена Lhx1 находят лишь у некоторых пациенток с синдромом МРКХ [51], что говорит в пользу гипотезы о крайней генетической гетерогенности этого синдрома.
Микроделеции в регионах и 17q12 у женщин с аплазией матки и влагалища выявлялись чаще, чем в группе контроля. Оба варианта микроделеций, а также ранее выявленную на хромосоме 22q11.2 концевую микроделецию прежде связывали с врожденными аномалиями: позвоночника в случае 16р11.2 [52], мочеполового тракта в случае 17q12 [53] и сердечно-сосудистой системы в случае делеции хромосомы 22q11.2 [54]. Обе формы синдрома МРКХ теперь также могли быть добавлены к вышеперечисленному списку. Такие повторяющиеся копии генов (CNVs — copy number variants) были обнаружены у 5% пациенток с изолированной формой МРКХ и у 8% пациенток с ассоциированными МРКХ (II тип) [55]. Хотя число хромосомных локусов, которые были описаны, содержали 0,55 Mб делеций на участке 16р11.2 и 1,4 Mб делеций на участке 17q12, представляющих два из наиболее распространенных и вовлеченных генов, до настоящего времени непонятно, благодаря какому механизму (потери смежных генов или наличию единственного ответственного гена) формируется такая патология [7].
Эпигенетика и анализ экспрессии генов
В связи с прогрессом в молекулярной генетике стало возможным использование «полногеномных подходов» и анализа всего генома, транскриптома и протеома, а также анализа метилирования.
В настоящее время широкое развитие получила эпигенетика — наука, предполагающая отсутствие повреждения генома у потомства на уровне ДНК-последовательности, но наследующая эпигенетические изменения, включающие процессы метилирования, посттрансляционные модификации конечных цепей гистонов и ремоделирование хроматина, что может объяснить не только противоречия, наблюдаемые у монозиготных близнецов, но также феномен неполной пенетрантности, различной экспрессивности, спорадические случаи возникновения патологии [55, 56]. Несомненно, требуются дополнительные исследования в данной области.
На сегодняшний день развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) во многих странах дает возможность женщинам с аплазией влагалища и матки иметь своих генетически детерминированных детей. Число женщин, прибегающих к программе ВРТ и суррогатному материнству, возможно, будет возрастать со временем. Достижения в области пластической хирургии и дальнейшее развитие ВРТ методик позволили осуществить мечту миллионов женщин с абсолютным бесплодием, связанным с врожденным отсутствием полноценной матки, выносить беременность. Рождение первого ребенка у женщины с трансплантированной маткой открывает перспективу деторождения у женщин с аплазией матки и ставит вопросы в отношении минимизации рисков и рождения жизнеспособного, здорового потомства [57]. Вот почему выявление генетических, возможно, и эпигенетических причин, ответственных за развитие этого синдрома, имеет такое большое значение.
Обследование и ведение таких пациенток может базироваться только на командной работе специалистов различных подразделений, в том числе врача-генетика для синдромологической оценки фенотипа. При сочетании аплазии матки и влагалища с микроаномалиями и пороками развития других органов и систем может быть показан анализ на микрочипе высокого разрешения (Cytoscan HD).
Важен осмотр пациентки на предмет андрогенизации — в данном случае показано исследование мутаций гена Wnt4, а также исследования, направленные на исключение сахарного диабета и кист почек, в том числе показано исследование гена HNF1β для исключения заболевания, ассоциированного с сахарным диабетом, — MODY5, также может быть проведен поиск мутаций в гене Lhx1. Перспективным направлением является исследование генов, активных в эмбриональном периоде и у взрослых женщин, — семейства HOX-генов и др.
Полногеномные технологии, такие как NGS (next-generation sequencing) и получение транскрипционного профиля, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS), возможно, смогут сыграть решающую роль в обнаружении генетических маркеров этого синдрома, уточнить риски применения различных лекарственных препаратов и факторов окружающей среды в формировании синдрома МРКХ [58]. Необходимы дальнейшие полногеномные исследования с использованием генетических маркеров на материале, полученном у большой когорты пациенток с детализированной фенотипической и клинической информацией.
www.mediasphera.ru
Проблемы репродукции - 2018-01 - Издательство «Медиа Сфера»
ISSN 1025-7217 (Print), ISSN 2309-4885 (Online)
Russian Journal of Human Reproduction / "Problemy reproduktsii"
Журнал поддерживают:
Общество репродуктивной медицины и хирургииРоссийская Ассоциация Репродукции ЧеловекаАссоциация гинекологов-эндокринологов РоссииРоссийское общество по контрацепцииАссоциация по менопаузеРоссийская ассоциация эндометриоза
Основан в 1995 году.
Разделы журнала охватывают практически все аспекты, имеющие отношение к репродукции человека: консервативные методы лечения бесплодия, вспомогательные репродуктивные технологии, репродуктивную хирургию, эндоскопию, эндокринологию, иммунологию, эмбриологию, генетику, андрологию, сексологию, психологию, морфологию, ведение беременности и родов, наступивших в результате лечения бесплодия, экспериментальные аспекты репродукции и др. Печатает оригинальные научные исследования и обзорные статьи, посвященные наиболее актуальным вопросам репродуктивной медицины. Помещает рецензии на книги по репродукции, статьи о работе научных обществ по акушерству и гинекологии и российской ассоциации репродукции человека, хронику съездов и конференций.
Рассчитан на врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов, эмбриологов, генетиков, андрологов.
Журнал включен в перечень изданий ВАК, рекомендованных для публикации статей, содержащих материалы диссертаций.
Журнал представлен в следующих международных базах данных и информационно-справочных изданиях: РИНЦ (Российский индекс научного цитирования), Web of Science (Russian Science Citation Index - RSCI), Ulrich’s Periodicals Directory, Chemical Abstracts, Google Scholar.
В своей деятельности редакция опирается на Рекомендации по проведению, описанию, редактированию и публикации результатов научной работы в медицинских журналах Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендации Комитета по научной этике публикаций (Committee on Publication Ethics, COPE).
Список изданий, следующих рекомендациям ICMJE - http://www.icmje.org/journals-following-the-icmje-recommendations/
Издательство «Медиа Сфера» — партнер Publons: https://publons.com/community/our-partners/. Publons сотрудничает с мировыми издателями и ведущими отраслевыми организациями, чтобы признать вклад рецензентов и редакторов. Журнал сертифицирует рецензии своих рецензентов на платформе Publons.
Основные разделы журнала
- Материалы Российской ассоциации репродукции человека- Теоретические и экспериментальные аспекты репродукции. Дискуссионные статьи. Обзоры- Клинические аспекты нарушения репродуктивной функции женщины- Вспомогательные репродуктивные технологии- Эмбриология- Генетика- Андрология- Беременность- Менопауза- Реферативные переводы из зарубежных журналов- Информация о предстоящих профессиональных выставках и конгрессах
Формат А4Периодичность – 6 раз в годISSN 1025-7217 (Print)ISSN 2309-4885 (Online)
Распространение:
- подписка через каталог агентства «Роспечать»
- 72078 - для индивидуальных подписчиков
- 72079 - для предприятий и организаций
- подписка через каталоги альтернативных агентств
- распространение на специализированных форумах и выставках
Информация о журнале:
На сайте Научной электронной библиотеки (РИНЦ): https://elibrary.ru/title_about.asp?id=7961(все данные по импакт-фактору и другим показателям находятся в правом боковом меню - "Анализ публикационной активности журнала")
www.mediasphera.ru
Проблемы репродукции - 2016-01 - Издательство «Медиа Сфера»
ISSN 1025-7217 (Print), ISSN 2309-4885 (Online)
Russian Journal of Human Reproduction / "Problemy reproduktsii"
Журнал поддерживают:
Общество репродуктивной медицины и хирургииРоссийская Ассоциация Репродукции ЧеловекаАссоциация гинекологов-эндокринологов РоссииРоссийское общество по контрацепцииАссоциация по менопаузеРоссийская ассоциация эндометриоза
Основан в 1995 году.
Разделы журнала охватывают практически все аспекты, имеющие отношение к репродукции человека: консервативные методы лечения бесплодия, вспомогательные репродуктивные технологии, репродуктивную хирургию, эндоскопию, эндокринологию, иммунологию, эмбриологию, генетику, андрологию, сексологию, психологию, морфологию, ведение беременности и родов, наступивших в результате лечения бесплодия, экспериментальные аспекты репродукции и др. Печатает оригинальные научные исследования и обзорные статьи, посвященные наиболее актуальным вопросам репродуктивной медицины. Помещает рецензии на книги по репродукции, статьи о работе научных обществ по акушерству и гинекологии и российской ассоциации репродукции человека, хронику съездов и конференций.
Рассчитан на врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов, эмбриологов, генетиков, андрологов.
Журнал включен в перечень изданий ВАК, рекомендованных для публикации статей, содержащих материалы диссертаций.
Журнал представлен в следующих международных базах данных и информационно-справочных изданиях: РИНЦ (Российский индекс научного цитирования), Web of Science (Russian Science Citation Index - RSCI), Ulrich’s Periodicals Directory, Chemical Abstracts, Google Scholar.
В своей деятельности редакция опирается на Рекомендации по проведению, описанию, редактированию и публикации результатов научной работы в медицинских журналах Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендации Комитета по научной этике публикаций (Committee on Publication Ethics, COPE).
Список изданий, следующих рекомендациям ICMJE - http://www.icmje.org/journals-following-the-icmje-recommendations/
Издательство «Медиа Сфера» — партнер Publons: https://publons.com/community/our-partners/. Publons сотрудничает с мировыми издателями и ведущими отраслевыми организациями, чтобы признать вклад рецензентов и редакторов. Журнал сертифицирует рецензии своих рецензентов на платформе Publons.
Основные разделы журнала
- Материалы Российской ассоциации репродукции человека- Теоретические и экспериментальные аспекты репродукции. Дискуссионные статьи. Обзоры- Клинические аспекты нарушения репродуктивной функции женщины- Вспомогательные репродуктивные технологии- Эмбриология- Генетика- Андрология- Беременность- Менопауза- Реферативные переводы из зарубежных журналов- Информация о предстоящих профессиональных выставках и конгрессах
Формат А4Периодичность – 6 раз в годISSN 1025-7217 (Print)ISSN 2309-4885 (Online)
Распространение:
- подписка через каталог агентства «Роспечать»
- 72078 - для индивидуальных подписчиков
- 72079 - для предприятий и организаций
- подписка через каталоги альтернативных агентств
- распространение на специализированных форумах и выставках
Информация о журнале:
На сайте Научной электронной библиотеки (РИНЦ): https://elibrary.ru/title_about.asp?id=7961(все данные по импакт-фактору и другим показателям находятся в правом боковом меню - "Анализ публикационной активности журнала")
www.mediasphera.ru
